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1、艾滋病疗法评价及疗效预测摘 要：艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，虽然有一些针对艾滋病的疗法，但迄今为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法，因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗效有着重要的意义。在处理问题(1)时，本文首先将CD4与HIV之间的相互作用与人类战争类比，利用一阶常系数微分方程组建立了模型,即“战争模型”。基于该模型，给出了病人接受治疗后体内CD4与HIV含量的变化规律。接着利用曲线拟合方法，建立了模型，给出了CD4与HIV含量的变化趋势曲线。另外，还建立了基于BP神经网络的预测模型，对测试期后的CD4和HIV含量变化进行了预测。三个模型得出的结论均为：应该从第38周起停止用药
2、。在处理问题(2)时，本文提出了“药物效用力”概念，基于超调量和峰值时间指标，建立了模型，即药效评价模型。将病人分为25岁以下、25岁至45岁、45岁以上等三个年龄段，得到这些年龄段病人的最优疗法分别是第4种、第3种和第4种。接着，本文用BP神经网络预测了这几种最优疗法继续使用的疗效，发现采用第4种疗法的第一类病人应该在第40周停药，另外两类病人可以在一段时间内继续使用他们的最优疗法。另外，考虑到治疗方案可能是多种疗法的组合，因此建立了以疗效最大为目标函数的规划模型。从中得出在治疗期内最佳的治疗方案为：第一类和第三类病人一直使用第4种疗法；第二类病人使用第3种疗法31周，使用第四种疗法9周。问
3、题(3)要求考虑病人的经济承受能力。本文建立了以疗效最大和花费最少为目标函数的双目标规划模型。利用偏好系数加权法，将双目标转化为单目标。在考虑了病人的经济承受能力之后，提出了合理的约束条件，并以我国为例，求解出在治疗期间内的最佳治疗方案为：第一类病人使用第3种疗法16周，使用第4种疗法24周；第二类病人使用第1种疗法34周，使用第3种疗法3周，使用第4种疗法3周；第三类病人使用第1种疗法16周，使用第3种疗法24周。最后，本文对治疗时用药量的选择进行了讨论，提出了药物量的最优选择模型，基于该模型的特点，建议用大系统总体优化方法和模拟退火混合遗传算法求解该模型。关 键 词： 战争模型 BP神经网
4、络 疗效预测 疗效评价 最优化一、问题的背景艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称AIDS，它是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4
5、减少的速度，以提高人体免疫能力。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法，目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。二、问题的提出与重述现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度
6、（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。请你完成以下问题：（1）利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，
7、则可选择提前终止治疗）。（2）利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。三、基本假设1、一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致。2、同一年龄段病人（问题分析中体现年龄分段
8、）对同一疗法的药物反应相同。3、病人在测试期内被体外HIV病毒感染的概率为0。4、患者体内除HIV病毒外，没有其他入侵CD4细胞的病毒。5、HIV病毒只入侵CD4细胞，而不再入侵其它细胞。6、药物进入体内后只与HIV病毒和CD4细胞相作用。7、疗法的费用在测试时间内保持不变。8、药物的供应量充足，即不会出现供不应求的情况。9、病人均积极配合治疗。10、假定题目要求研究的测试期为40周。四、主要变量符号说明为了便于描述问题，我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量，如表1所示。其他一些变量将在文中陆续说明。表1 主要变量符号说明一览表符号意义t时间问题1中第周测得的CD4含量。问题1中第周测
9、得的HIV。超调量，疗法的评价指标。问题2、3中，第周测得的CD4含量。T测试期总时长s疗法每日所需的费用k全国人均收入全国最低生活保证金平均水平五、问题的分析题目的第一问要求我们利用附件1的数据预测该种疗法的治疗效果。从附件1中我们可以看出，三百多名病人的检测次数、时间、数据的完整程度都有很大差别，直接进行分析是不可能的。但是，可以认为开始接受测试的时间都是相同的，这样，我们决定将检测时间相同的数据进行汇总分析，从中寻找出疗法的规律。第二问要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样，每个病人的检测次数、时间等都有差异，所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外，不同年龄段的病人CD4的含
10、量情况不同，所以必须分年龄段进行处理。而且，我们应该能够建立一个优化模型，找到一种疗效最好的疗法搭配方案。第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为目标函数的双目标规划模型，从中得出最优的疗法方案。六、问题1的模型建立与求解我们首先将附件一中的数据利用EXCEL进行处理，将数据汇总之后，将同一周进行测试的病人的CD4和HIV的含量指标取平均值（数据见附录1）。根据得出来的数据，以测试时间为横坐标，得出来的指标平均值为纵坐标，我们绘制出了图1：图1其中，CD4的数值较HIV要大得多，因此，我们在绘图时，将原数据乘以0.02。根据图1，我们采用了三种方法来对药效进行预
11、测：1、用战争模型解释变化过程。从图1中我们可以看出，CD4与HIV基本呈现出一种此消彼长的态势。就像两支部队，在人体这个战场上你争我夺，进行一场大战。因此，我们决定用战争模型1来解释这幅图。我们将CD4和HIV看作处于敌对状态的两支大军，CD4数量的减少和HIV的增多，可以看成是当HIV得到了有力的增援后，对CD4进攻占据优势，消灭了很多CD4。反之，当CD4得到有力的增援后，将会成功地抵挡住HIV的进攻，同时对HIV兵力造成极大的消耗。我们将药物看作是在这场战争中大大增加CD4增援率与大大降低HIV增援率的一个因素。我们用与来表示交战双方t时刻的兵力。由于两军进行的是短兵相接的正面作战，我
12、们认为，其中一方的战斗减员率只与敌方兵力有关，可以简单认为与对方军力成正比。用表示HIV对CD4的杀伤率，于是，CD4的战斗减员率即为。同理，HIV的战斗减员率为。将CD4和HIV数量增多看作它们得到了增援。这个增援是由自身的复制等原因引起的，在战争模型中，与己方兵力有关，我们令CD4和HIV的增援率为和。由此，我们得到了模型战争模型：由（1）得： 将（3）式代入（1）式，得到：整理可得微分方程：可以得到： 又因为： 可以得到 由b0，c0可知bc0故 0所以,且都为实数。因此方程的解为。类似可以得到。 从图1中，我们可以看出，在测试期内，大致发生了5次此消彼长的过程。我们将这一现象看作发生了
13、5次战役，分别对它们进行研究。令第i次战役中CD4的浓度为：，相应的，HIV浓度为。根据图1的数据，利用1STOPT软件，我们解出了各次战役的，由此很容易得到各次战役的的表达式：第一次战役()：第二次战役()：第三次战役()：第四次战役()：第五次战役():根据药理学常识，我们知道人体对药物有一个适应的过程，同时由于量变引起质变的原理，我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后，才对CD4的减少起抑制作用或对其增加起促进作用。与此同时，病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道，当生存环境对某一物种突然变得恶劣时，环境对物种选择淘汰的同时，物种对环境也有一个适应的过程。对于
14、人体这一大环境，对于药物，病毒起初可能会被杀灭的很多，但那些抵抗力强的病毒存活下来，并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的病毒就大于上一代同样特征的病毒，依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均是表征抵抗力强的，而不是抵抗力弱的。也就是说，病毒已完全对此类药产生很强的抵抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。分析这五次战役我们可以发现，在此消彼长的过程中，HIV的损失越来越小。这就是因为HIV病毒的抗药性不断增强，使其增援率受药物的干扰不断减小。当第5次战役结束后时，CD4兵力达到最大值，HIV虽然也有相应减少，但是减少幅度已经非常小了。此后，CD4虽然还有增长，但是HIV
15、并不随之下降，反而逐渐呈上升趋势。所以，当第5次战役结束后，即从第38周开始，应该停止用药，更换其它疗法。2、通过曲线拟合找出变化趋势。我们希望能够通过汇总平均后得出的数据，得出一个能够描述CD4和HIV基本变化趋势的函数。用ORIGIN软件对这些数据进行拟合，我们得到能够反映CD4和HIV变化趋势的模型：图像如图2所示：图2 从图2中我们可以更明显看出，随着时间的推移，药物对于CD4的作用已经越来越不明显，从第37周左右开始，CD4的个数开始减少；另一方面，在刚开始时药物确实抑制了HIV的生长，但HIV的抗药性逐渐增强，药物对于HIV的抑制作用逐渐减弱，到第37周左右开始，HIV明显增多。所以，应该从第38周开始停药。3、模型基于BP神经网络的药效预测（1）模型原理：鉴于神经网络在预测方面的强大功能和高精度，以及对非线性问题的很好逼近，故采用这种方法来进行预测。而BP网络在预测中应用广泛，它是利用非线性可微分函数进行权值训练的多层网络，它包含了神经网络中最为精华的部分，结构简单，可塑性强，
