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1、文版 食管癌NCCN临床指引2004.1版1 概述上消化道肿瘤（指那些起源于食管、胃食管连接处和胃的）是全世界的一大健康问题。据估计，2004年美国大约新增36960例上消化道肿瘤病例，约有25080例死亡。在过去15年中，美国上消化道肿瘤病例的发生位置有明显变化。在欧洲的某些地方也观察到上消化道肿瘤组织学和发生位置的变化。在西半球国家，最常见的食管癌发生位置是食管下1/3段，常常包括胃食管连接处。2 食管癌的流行病学食管癌是全球第九大恶性疾病，在全球许多地区流行，特别是在发展中国家。食管癌是发病率差异最大的疾病之一。高发地区和低发地区的发病率相差达100倍。“食管癌发病带”从中国东北部延伸至
2、中东地区，其中包括伊朗的里海地区，中国北部的湖南省（原文如此，译者注），和前苏联的许多加盟共和国，南非特兰斯凯地区（南非东南部，译者注）也是高发区。在美国食管癌少见，仅仅占所有恶性疾病的1.5%和所有消化道肿瘤的7%，发病率达到每年每100000人3.5例，2004年预计大约有14250例新病例和13300例死亡病例。尽管在食管癌高发区鳞癌最常见；但是在食管癌非高发区，腺癌却是最常见的食管癌，如北美洲和许多西欧国家。食管鳞癌男性多于女性，并且与吸烟、饮酒有一定关系。食管鳞癌的病人常常有头和颈部癌肿病史。诊断为腺癌的病人多数是白人（比鳞癌的病人多），并且与吸烟、饮酒的关系不大。Barrett 食
3、管、胃食管反流、食管裂孔疝常常与腺癌有关。 3 分期 食管癌新的分期在AJCC（美国癌症联合委员会）原有TNM分期基础进一步修改而来的。病人预后与初诊时的临床分期相关。虽然随着影像学的发展，包括EUS（食管内镜超声）术前分期正确性有一定提高，但是术后病理分期仍为金标准。在西方国家（如北美和大多西欧国家），没有开展早期食管癌筛选工作，食管癌一般都在晚期的才得到诊断。诊断时，近 50% 的病人已经超出肿瘤原发灶局部，近60%的病人局部病灶不能完全切除，近70-80%切除标本在相关的淋巴引流区域出现转移。因此，临床医生要处理的新诊断病人往往都是相对较晚期的。TNM分期第六版（2002版）食管癌的T分
4、级标准：TX：原发肿瘤不能测定T0：无原发肿瘤的证据Tis：原位癌T1：肿瘤侵及粘膜固有层或粘膜下层T2：肿瘤侵及肌层T3：肿瘤侵及食管纤维膜T4：肿瘤侵及邻近器官食管癌的N分级标准：Nx: 区域内淋巴结不能测定N0：无淋巴结转移N1：区域淋巴结转移食管癌的M分级标准：Mx:远处转移不能测定M0：无远处转移M1：有远处转移胸上段食管癌:M1a 颈淋巴结转移M1b 其它远处转移胸中段食管癌:M1a 没有应用M1b 非区域淋巴结发生转移，和（或）其它远处转移胸下段食管癌:M1a 腹腔动脉淋巴结转移M1b 其它远处转移食管癌TNM分期标准：0期 Tis N0 M0I期 T1 N0 M0IIA期 T2
5、 N0 M0 ；T3 N0 M0IIB期 T1 N1 M0 ；T2 N1 M0III期 T3 N1 M0 ；T4 Any N M0IV期 Any T Any N M1IVA期 Any T Any N M1aIVB期 Any T Any N M1b4 食管癌的治疗4.1 手术 食管癌的发生率，尤其是远端腺癌的发生明显增高。由于对食管下段肠化生进行随访，早期食管癌诊出率有所增加，可手术切除的病人也相应增多。4.1.1 结果Outcomes手术治疗食管主要进展之一，就是手术相关的死亡发生率方面取得重大进展。由于术前分期水平，病人选择，手术相关的支持治疗的发展。手术策略的选择包括术前分期，根治性切除和
6、姑息性治疗。 手术目的是尽可能达到R0切除（显微镜下达到完全切除）。在那些术前明确不能完全根治的病人或晚期患者，尽可能避免姑息切除，采取非手术的综合治疗模式。R0切除后5年存活率15-20%之间，中位生存期约18个月，术前辅助治疗结合手术与单纯手术相比，对生存期没有太大影响。长期疗效有赖于病人初诊时的分期。I，II和III期病人潜在切除可能。进一步术前分期（包括食管超声，PET，和分子生物学检查）提高手术病人选择条件，提高总生存率。选择手术病人包括评估他们一般情况及是否伴发其它器质性疾病。病人同时伴有其它器质疾病，包括严重心脏病和肺部疾病，认为没有手术指征，而行姑息介入能给患者带去更多受益。然
7、而，大多数早期病人能够耐受手术。4.1.2 术式食管癌的治疗外科有多种术式，主要依据原发肿瘤的大小，部位以及外科医生的习惯。对吻合口的最佳位置一直存在争议。颈部吻合的优点包括：对食管更大范围的切除，有可能不开胸，较少的严重食管返流症状以及较少的吻合口瘘相关的严重并发症。胸内吻合的优点包括：吻合口瘘和吻合口狭窄的发生率低。虽然一些外科医生倾向于结肠间置术，但是大多数外科医生在食管胃切除术后用管状胃代替食管。使用管状胃简化了手术操作，病人满意而且术后并发症少。结肠间置术一般用于曾行胃手术或由于其他的手术操作阻断了胃血供的病人。有多种方法可行食管胃切除术。Ivor-Lewis 食管胃切除术经腹和经右
8、胸切口，于上胸部行食管胃吻合（平或高于奇静脉水平）。游离胃并作管状胃时，需解剖腹腔和胃左淋巴结，分离胃左动脉，并保护胃网膜和胃右动脉。此术式适用于胸段食管任何位置的病变，但是当肿块位于中段食管时，操作空间显得较小操作相对较困难。经膈食管胃切除术行腹部和左颈切口，胃的游离与上法相同。通过腹部切口将管状胃经纵隔上提并置于颈部切口外行食管胃吻合。此术式适用于胸段食管任何位置的病变，但是当肿块巨大、位于食管中段且靠近气管时，操作困难而且风险很大。经左胸腹食管胃切除术指经第八肋间行左胸和腹部联合切口，胃的游离同上，并经左胸行食管切除。虽然管状胃行经主动脉弓后吻合口可以更高一点，但一般在略高于下肺静脉水平
9、于左侧胸腔作食管胃吻合。此术式适用于病变位于食管下段。 4.2 放疗4.2.1 单纯外照射放疗(这个标题是我自己加的)关于单纯外照射放疗屡有报道, 大多数研究入组的都是情况较差的病人(如cT4)。接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。Shi 等 报道使用（late-course accelerated fractionation ）后期加速分割至总剂量达68.4 Gy，5年存活率达33% 。然而Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-01临床试验，病人接受64 Gy（2 Gy/d ）常规放疗。结果显示：单纯放疗的病人都在3年内死亡。因此
10、指引建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为姑息治疗。改进放疗方法，如乏氧细胞增敏和超分割放疗，已经证实能延长生存。术中放置照射源做为外照射改进方案已被否认。还有关于适形放疗和放疗增敏方面的研究。在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。一个来自食管癌合作小组的meta-分析结果显示，没有明显证据能够说明术前放疗能够延长生存。4.2.2 放化疗联合Herskovic等报道了唯一的关于放化疗结合的随机临床试验，对食管鳞癌给予足剂量的系统的化疗，同步给予放疗。放疗方案选择如RTOG 85-01所示，化疗方案：5-FU+DDP/4疗程。放疗（50Gy，2 Gy/d） 开
11、始的第一天给予化疗。对照组单纯放疗，放疗剂量64 Gy，比同步放化疗组高。同步放化疗组中位生存（14 versus 9 months)，5年存活率(27% versus 0%)明显提高。对小部分5年存活病人进行随访，8年存活率22%。局部原发部位治疗失败（包括局部癌瘤未控和复发）发生率同步放化疗较低（47% versus 65%)INT 0123临床试验紧跟RTOG 85-01临床试验而开展，15%选择非手术治疗的腺癌病例和85%选择非手术治疗的鳞癌病例入组，随机接受同步放化疗。一组放疗剂量50.4 Gy；另一组放疗剂量64.8 Gy。对218例入选病人进行分析，高剂量与标准剂量组中位生存期（
12、13.0 versus 18.1 months)，2年存活率(31% versus 40%)，局部癌瘤未控或复发(56% versus 52%)均无显著差异。最近临床试验用一些更新的化疗方案如基于紫杉醇，泰素蒂，或依立替康的方案。四个随机临床试验对可切除的食管癌病人，比较术前辅助联合放化疗与单纯手术，结果仍在研究当中。4.2.3 近距离放疗单纯近距离放疗作为一种姑息方案能达到25%-35%的局控率，中位生存期5个月。Sur等进行的一项随机临床试验表明，高剂量的近距离放疗与外照射放疗局控率与中位生存期相当。RTOG 92-07 临床试验，75例同步放化疗（5-FU/cisplatin/50 Gy
13、)追加腔内照射，局控率达27%，严重毒性反应 3级：58%, 4级：26% ,5级 ：8% 。食管穿孔每年累积发生率18%，梗阻累积发生率14%。因此，放疗或联合放化疗后追加近距离放疗虽然认为有一定作用，但具体还不明确。 4.3 化疗 化疗对部分局部晚期的(食管癌病人)起到暂时姑息作用,但对于姑息治疗，其它手段(包括联合方案)更有效。目前已有关于术前（新辅助）化疗临床研究开展：Intergroup 0113临床试验，对潜在切除可能的（腺鳞）二种类型的食管癌病人随机接受术前5-FU+DDP化疗和单纯手术两种治疗方案，早期结果显示术前化疗并没有明显生存受益。Medical Research Cou
14、ncil (MRC)最近发表了他们的临床试验结果，在试验中802例潜在切除可能的食管癌病人，随机接受2个周期的术前化疗（5-FU 1000 mg/ m2/ day CI d1-4 + DDP 80 mg/ m2 d1,21天重复方案），随后接受手术；或接受单纯手术。然而这个临床试验在（设计方面）存在几个问题：近10%病人接受了术前放疗（未进行均衡），本应计算在内的来自中国的病人被除外。短期中位随访时间2年，术前化疗组有3.5个月生存优势(16.8 vs 13.3个月)。中位生存期（术前化疗组）比预期要短。需更长期随访来评价是否在生存时间具有优越性。指引不推荐术前化疗作为标准治疗手段。因此，目前
15、对于局部食管癌病人术前化疗不能被推荐用于临床试验外治疗。同样，术后化疗现在也没有比较标准的系统的方案。已被证实对食管癌有效的化疗药不多。在过去25年里，只对16个细胞毒药物用于治疗转移性食管癌进行了系统研究。单药方案反应率（RR）在20%以内或稍高，且几乎所有药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上。较早的药物包括 5-FU, 丝裂霉素Cmitomycin, 顺铂cisplatin, 博来霉素bleomycin, 甲氨喋呤methotrexate, 米多恩醌mitoguazone, 阿霉素doxorubicin, 和长春地辛vindesine。新的药物包括paclitaxel紫杉醇, docetax
16、el多西他赛,vinorelbine长春瑞滨, oxaliplatin 奥沙利铂+ 5-FU, 和lobaplatin洛铂。关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中。与腺癌相比，鳞癌对化疗，放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。联合5-FU，DDP方案被广泛认可，这也是研究最多，用的最多的方案，报道的有效率在20-50%之间。柴杉醇联合5-FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案。另外，联合irinotecan (CPT-11) 依利替康和DDP认为也对部分食管鳞癌有效。对有梗阻，吞咽困难，气管食管瘘，上消化管出血的食管癌病人可考虑接受非侵入性治疗。不能切除或根治切除的病人出现吞咽困难，更为实现的目标是改善症状，改
