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1、蠲痹抗生丸中药保护临床试验方案 目 录 蠲痹抗生丸临床试验方案摘要2临床试验方案（正文）4一、研究背景资料4二、试验目的与观察指标4三、试验总体设计4四、受试者的选择与退出4五、治疗方案7六、临床试验步骤9七、不良事件的观察10八、临床试验的评估11九、数据管理12十、统计分析13十一、临床试验的质量控制与保证15十二、伦理原则15十三、资料保存16十四、方案的修改16十五、参考文献16蠲痹抗生丸临床试验方案摘要一、试验药物名称试验药：蠲痹抗生丸；对照药：骨筋丸胶囊。二、研究题目以骨筋丸胶囊为对照评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证有效性和安全性的随机、双盲双模拟、平行对照、多中
2、心临床研究。 三、试验目的评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证的有效性，以及临床应用的安全性。 四、疗效性评价指标1、疾病疗效；2、中医证候疗效；3、单项症状、体征检查和舌脉。4、疼痛指数、药物起效时间及缓解时间（以VAS量表评分为标准疼痛降低两级的时间为起效时间，疼痛消失时间为缓解时间）。5、WOMAC评分。五、安全性评价指标 1、可能出现的不良反应症状、不良反应发生率； 2、一般体检项目，如体温、心率、呼吸、血压、体重等；3、血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）。实验室检查指标，疗前正常疗后异常或疗前异常疗后明显加重且有临床意义者，应定期复
3、查至随访终点。六、样本量和样本分配5家中心计划共纳入病例176例。按3：1的比例，试验组132例，对照组44例。七、给药方案 1、试验药用法试验组：蠲痹抗生丸：口服，一次2丸，一日2次。骨筋丸胶囊安慰剂：口服，一次4粒，一日3次。对照组：骨筋丸胶囊：口服，一次4粒，一日3次。蠲痹抗生丸安慰剂：口服，一次2丸，一日2次。2、疗程：4周。3、合并用药规定除试验用药外，不得使用其它治疗膝骨性关节炎的中、西药及与本病治疗相关的其他治疗。八、疗效与安全性评价标准(一)膝骨性关节炎疗效判定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床控制：WOMAC评分减少95%。（2）显效：WO
4、MAC评分减少70%，95%。（3）有效：WOMAC评分减少30%，70%。（4）无效：WOMAC评分减少不足30%。(二)证候疗效评定标准（参照2002年版中药新药临床研究指导原则有关内容制定）（1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积减少95%。（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%。（3）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%。（4）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少不足30%。注：计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分治疗后积分）治疗后积分100%。（三）单项证候疗效标准（计算消失率）（四）不良事件轻重程度判断标准1、轻度
5、：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响；2、中度：受试者难以忍受，需要停药中止试验或做特殊处理，对受试者康复有直接影响；3、重度：危及受试者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。九、试验进度安排 初步拟定自试验用药、相关物资及经费到位之日起12个月内完成全部观察工作。 3临床试验方案（正文）一、研究背景资料蠲痹抗生丸是由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司研制开发的中药制剂。该制剂由熟地黄、鹿衔草、骨碎补(炒)、肉苁蓉、淫羊藿、鸡血藤、莱菔子(炒)组成，功能主治为补骨、活血、止痛。用于肥大性脊椎炎、颈椎病、跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病。二、试验目的与观察指标1、通过观察
6、治疗前后症状体征积分变化，及与骨筋丸胶囊治疗的比较结果，评价蠲痹抗生丸治疗膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证的临床疗效。（疗效性指标：疾病疗效，证候疗效，中医证候单项指标。）2、通过观察血、尿常规、便常规，心电图、肝（ALT）、肾（BUN和Cr）功能及出现的不良事件，对其安全性作出进一步评价。三、试验总体设计本试验采用阳性药对照、区组随机、双盲双模拟、多中心临床研究的方法。所选病证为膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证，按3:1比例分为试验组和对照组。两组分别使用蠲痹抗生丸和骨筋丸胶囊，疗程为4周。试验组为132例，对照组为44例，共计176例。由陕西中医学院附属医院、陕西省中医医院、安康市中医医院
7、、榆林市中医医院、咸阳市中心医院等单位共同承担。对照药选择及理由：骨筋丸胶囊是临床常用药，与试验用药功效相近，故我们选用骨筋丸胶囊作对照。四、受试者的选择与退出1、西医诊断标准膝骨性关节炎西医诊断标准（参照2007年中国骨关节炎诊治指南KOA的诊断标准）近1个月内反复膝关节痛；X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；关节液(至少2次)清亮、粘稠，WBC2000个/m1；中老年患者40岁；晨僵小于或等于30min；活动时有骨摩擦音(感)。结合临床、实验室、X线检查，符合1+2或1十3十5+6或1+4+5+6条，可诊断为膝骨性关节炎。2、膝关骨性关节炎放
8、射学分级标准采用Kellgren-LawrenCe分级标准。0级：为正常；I级：关节间隙可疑变窄，可能有骨赘；级：有明显的骨赘，关节间隙可疑变窄；级：中等量骨赘，关节间隙变窄较明确，有硬化性改变；级：大量骨赘，关节间隙明显变窄，严重硬化性病变及明显畸形。3、膝骨性关节炎肝肾不足，瘀血阻络证辨证标准参照中药新药临床研究指导原则（2002年版）、有关内容拟定。主症：关节疼痛，关节肿胀，关节屈伸不利；次要症状：神疲乏力，面色晦暗，盗汗，耳鸣。舌脉:舌红少苔或无苔，或有裂纹，脉细或细数。4、中医证候及体征检查分级量化标准证候分级量化标准主症计0分轻度 计1分中度 计2分重度 计3分计分关节疼痛无疼痛轻
9、，尚能忍受，或仅劳轻或天气变化时疼痛，基本不影响工作。疼痛较重、工作和休息均受到影响。疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作，需配合使用止痛药物。关节肿胀无关节轻度肿、皮肤纹理变浅，关节的骨标志仍明显。关节中度肿、关节肿胀明显，皮肤纹理基本消失，有标志不明显。关节重度肿胀、关节肿胀甚、皮肤紧、骨标志消失。屈伸不利无膝关节屈曲，活动轻度受限。膝关节屈曲，活动明显受限。膝关节屈曲活动严重受限，行走困难。疾病积分和次症计0分计1分计分神疲乏力无有面色晦暗无有盗汗无有耳鸣无有舌脉计0分计1分-舌质正常舌红舌苔正常苔薄白脉象正常脉浮证候积分和注：证候积分和=主症+次症+舌脉。（二）受试者入选与排除标准1
10、、纳入病例标准：(1)符合膝骨性关节炎诊断标准；(2)符合肝肾不足，瘀血阻络证诊断标准；(3) 经X检查为关节分级为级者；(4)受试年龄在4075岁者；(5)签署知情同意书。2、排除病例标准：(1)不符合诊断标准者；(2)经X检查为级(膝关节Kellgren/Lawrence评分标准)。(3)重叠干燥综合征、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病等其他风湿及代谢疾病者；(4)伴有化脓性、非特异性等感染性膝关节炎者；(5)伴有创伤性、绒毛结节色素沉着性等以膝关节滑膜为主要病变者；(6)晚期关节畸形或残废者，严重骨质疏松者；(7)过敏体质及对试验药物过敏者；(8)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；(9)合并心血管
11、、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；如果以上任何一项回答“是”，则患者不能纳入研究。（三）受试者中途退出试验条件1、脱落病例标准 研究者决定退出（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。（2）试验过程中，患者发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者。（3）受试者依从性差（试验用药依从性80或120），或自动中途换药。受试者自行退出（1）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。（2）受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。2、脱落病例的处理对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施
12、，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。所有脱落病例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。一般情况下有6种，即发生不良事件（包括药品不良反应和过敏反应）、缺乏疗效（病情恶化或出现并发症）、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括患者自行退出试验）、被申办者中止和其他。 （四）剔除病例标准1、严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；2、纳入后未曾用药者；3、其他。（五）中止试验（中途停止全部试验）的条件1、试验中发生严重安全性事件，应及时中止试验；2、试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验；3、试验中发现
13、药物治疗效果较差，不具备临床价值，应中止试验；4、申办者要求中止试验；5、行政主管部门撤销试验。五、治疗方案（一）试验药物1、试验药：蠲痹抗生丸，规格：3g/丸。国药准字 Z61021555；由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司生产，批号：1104003，有效期24个月。2、对照药：骨筋丸胶囊，规格：每粒0.32g，12粒/板。国药准字Z23020295；由陕西冯武臣大药堂制药厂有限公司提供，批号：100101。有效期24个月。（二）试验药与对照药的实际用量试验药或对照药，按试验4周所需的最大数量，另加10%的富余量发放给受试者。（三）药品的随机编盲与应急信件1、随机编盲采用分层区组随机设计法。分
14、层因素为5家中心，并按3:1比例随机分为试验和对照组。样本含量为试验组132例，对照组44例，共176例（含脱落放大10%），由5家中心共同完成。分两级设盲：一级设盲以组1、组2表示，二级设盲再分别指定组1、组2的试验组、对照组归属。临床研究负责单位的专业统计人员会同申办单位代表（编盲者），负责用SAS软件产生中心编码分配随机数字、试验病例分配随机数字、处理组分配随机数字，及其中心编码分配情况（用于指定各中心分配的处理编码范围）、试验病例随机编码表（即“处理编码”，一级盲底）、处理组分配情况（二级盲底）。申办者指定“与本次临床试验无关人员”按试验药物包装表进行药品（试验药与对照药）的分配包装。上述两级盲底，连同随机数字的初始值、区组长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责单位统计室和申办单位有关负责部门共同掌握。全部药品编码过程应由编盲者书写成编盲记录存档。2、应急信件的设立本试验设立“应急信件”，信封上注明“蠲痹抗生丸临床试验应急信件”字样、药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容
