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1、最小化随机分组系统支持多治疗组分组的方法设计 录入者:admin 发布时间:2010-10-05 00:59:38 来源: 浏览:67次 评论:0条 关键字：最小化 随机 分组 系统 支持 治疗 方法 设计随机对照试验被公认为评价预防和治疗干预效果的“金标准”，其设计基础是最大限度控制试验偏倚，将试验受试者随机分配到各个治疗组或对照组川。目前，随机化方法主要有简单随机化、区组随机化、分层随机化以及动态随机化等ll.，l。最小化随机化是动态随机化方法的一种，其原理是在试验进行过程中，将新患者分配到某治疗组，使各治疗组总体的“边际不均衡性”最小131。在小样本临床试验中，它可以比分层、区组随机化处
2、理更多的预后因素变量川。近年来，许多专家推荐在临床试验中使用该随机分组方法风，了。我们已经建立了一个基于网络的可以应用于2个治疗组分组的最小化随机分组系统t了。但是在实际工作中，有的临床试验需要分为3组或更多的治疗组。因此，本研究拟通过数据库设计和编程方法实现系统对多个治疗组分组的支持。研究方法1最小化随机分组方法最小化随机分组系统根据3个方面来确定下一个新患者的分组，:预后因素在各组间的总体差异量。各治疗组已有病例数。新病例分配到目标治疗组的概率p。总体差异由该病例所在各因素水平的各边际差异量求和得到，由于不同的预后因素对试验结果影响大小不同，可以为每个预后因素指定不同的权重系数。新患者分配
3、到某个治疗组后，设整个系统的不均衡性指标为C，c二R(i，k，j)，其中i为第个预后因素，k为第i个预后因素的第k个水平J为第j个治疗组。假设有n个治疗组，首先计算出新患者分到n个组后的不均衡性指标分别为cl，C2，Cn，取C值最小的一个组作为目标组。PocockandSimon提出4种确定c值大小的方法I。1.1标准差或方差即同一因素水平中的各治疗组病例数的标准差或方差。1.2全距频率分布上最大值与最小值之间的差别或距离。即同一因素水平层的各治疗组中的最大病例数和最小病例数的差值。1.3病例分组设置一个试验在各因素水平可以接受的不均衡性的上限，在达到这个上限之前，使用简单随机化方法对病例进行
4、分组;如果达到这个上限，则将病例强制性分到病例数少的组中。1.4符号法则通常应用在包含2个治疗组的临床试验中，在某个因素水平，以包含病例数少的治疗组作为目标组。本研究使用标准差方法作为衡量C的指标。如果C值最小的组大于l个，则在C值最小的组中按照相等的概率取一个作为目标组。为增加患者分人目标组的不可预测性，可以将患者分到目标组的概率P设为0.5一1之间的一个值(如设定P二0.9，取【0一l)的系统随机数，如果随机数小于0.9，则将新患者分到预定的目标组，否则，依次取其他C值较小的组作为目标组进行分配)。理论上，P值越大，各治疗组在各预后因素水平上的均衡性越好，但是下一个患者进人治疗组的预测性同
5、时增大，反之亦然。当尸二l时，新病例被强制分到目标组，该方法成为一种“确定性”分组方法。当试验有2个治疗组，而且尸=0.5时，该分组方法等同于简单随机化分组方法。2数据库设计假设一个临床试验有3个重要预后因素以及8个水平。试验的重要预后因素分别为:性别(男，女);年龄(60);试验中心(西京医院，南方医院，华西医院)。假设新患者是一个来自南方医院的50岁的女患者，则患者与试验、预后因素以及预后因素水平的关系如图1所示:图l患者、试验、预后因紊、因素水平关系示意图最小化随机分组系统模拟测试功能采用面向对象的数据库设计方法，临床试验的各项参数直接从系统中读取，并要求在添加临床试验时，不需要添加或更
6、改数据表结构或新的程序编写。临床试验、试验预后因素、因素水平及它们与患者的数据库设计如图2所示:每个患者在每个临床试验中所处的层的信息，通过simu_pa表的simu_pa_id和layer_id列相关联。通过对该表中某“layer_记”的患者被分到某“treat-ment”治疗组的行求和，得到该水平被分到某治疗组的病例总数。以同样方法可以计算出某患者在某临床试验中对应的各因素水平在各治疗组的人组病例数。3息者分组过程假设将患者分到n个治疗组中，患者的分组过程如下:检索并计算新患者所在的各个因素水平目前在各治疗组中已有的病例数。假设新患者依次分人1一n个治疗组，按照最小化方法计算它们可能产生的
7、不均衡性的量。比较n个值，选择将给试验带来的“不均衡性”最小的治疗组作为目标组。如果计算得到有m(m1，mE12，3.二)个治疗组为目标组，则以简单随机化的方法将新病例在m个目标组中进行分配;否则，按照目标概率尸将新患者分配到目标治疗组。用于计算不均衡性指标C值的大小，并进行排序的ASP程序源代码见表1。当将治疗组数设为3时，第19号患者的分组过程如图3所示:假设将患者分到第1组计算得到的总体不均衡性指标C为1.41，分到第2组的C为3.01，分到第3组的C为1.76。将患者分到第1组搜文网导致系统总体不均衡性最小，因此第1组成为目标组。然后取系统随机数为9.75xlo一2，该随机数小于试验设
8、定的偏倚分配概率P=0.85(如果所取的系统随机数大于偏倚分配概率尸，则将第1组排除，第3组成为目标组，在剩余的组中重复上述分组过程)，因此将该患者被分到第l组。模拟分组结果如图4所示。将该试验的治疗组数设定为4组时，用原有测试数据进行模拟测试的分组结果如图5所示。讨论在本研究中，数据库和程序设计不仅支持多治疗组，而且支持多个临床试验同时进行而不需要额外编写程序。本研究提供的方法还支持2个治疗组包含不等比例患者的设计，如2个治疗组的病例比要求为.:n，则可以将试验设计分为(，+n)组，指定其中l组患者使用某种药物，其他n组患者使用另外的药物。同样，该方法还适用于2组病例比为。:n的临床试验。如
9、果一个临床试验的治疗组数和因素水平数过多，病例数过少，导致每个因素水平在各治疗组分得的病例数小于或等于1时，则使用该方法达不到各重要预后因素以及病例数在治疗组间均衡可比的目的，解决方法是减少预后因素及水平数或增大样本量。最小化分组方法不是一种完全意义上的随机，在某些情况下，如果知道了最小化分组方法的分组依据和分组步骤，并且拥有已分组病例的全部信息，就可以猜出下一个病例将会被分到哪个治疗组或者更有可能分配到哪个治疗组1。类似的情况也同样存在于其他的限制性随机化方法中。因此为了在使重要预后因素在各治疗组间保持较好的均衡性的同时，降低下一个患者入组的可预测性，PocockandSimon引人了偏倚分
10、配概率P。适当的尸值与临床试验样本大小、治疗组数、预后因素数以及预后因素的水平数等因素有关。Hagino等模拟了一组4因素、12水平分为2组的临床试验。目的是在保持分组结果均衡可比的情况下，保持分组的最大不确定性。将偏倚概率P值以0.05为一个等级，分别设为从1.00至0，70的数值，患者样本量分别为50，roo，150和200，尸值与患者样本量的每种组合分别模拟1000组患者数据。将病例在预后因素和治疗组的分布数的列联表做扩检验，所得的p值越大，表明试验组间的均衡性越好。如果将x，检验的尸值的百分之一百分位数为0.50作为均衡性较好的指标，那么推荐的P值设置为:当有50个患者时P值设为0.95，100个患者时P值为0.80，150个患者时P值为0.75，200个患者时尸值为0.704。在试验者不知道患者分组依据(如将随机化的产生和实施过程分离)，或者分组结果直接以序列隐藏的状态反馈给试验者的情况下，使用最小化法产生选择偏倚的可能性很小。合适的尸值需要在临床试验的其他参数确定后，通过模拟测试探索得到。本系统模拟试验分组的功能，可以为试验设计者调整最小化分组方法的各种参数提供依据。
