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1、猪用疫苗免疫副反应发生原因郑杰朱文革韩莉朱秀芝王妍于凤林陈蔚张连祥（北京市兽医生物药品厂北京昌平；102209）摘要：通过可能引起发生免疫副反应的因素，如疫苗、动物有机体、防腐剂、使用方式、包装乳胶和抗体依赖效应等六个方面进行了汇总 和综述，同时对可能引起免疫副反应的疫苗方面的影响因素，如外源 病毒污染、抗原灭活不彻底、异源蛋白、细菌污染、灭活剂、抗生素 和佐剂等六个方面进行了进一步细分。最后简要提出了预防方法。关键词：疫苗、免疫副反应、动物有机体、使用方式、防腐剂、乳胶。疫苗的研发、产业化和应用，极大地降低了传染病的发病率和死 亡率，拯救了无数人和动物的生命，所以疫苗在疫病的预防和控制中 具
2、有不可替代的作用。疫苗的大量使用，逐步降低了养殖业对抗生素、 化学药物的使用量，增加了肉类食品的安全性。随着人民生活水平的 提高，对肉食的需求在不断增加，同时随着人员成本的提高、土地获 取和融资难度越来越大、环境保护体系逐步健全，共同促进了养猪生 产的集约化,集约化的发展进一步推进疫苗品种的增多和疫苗使用量 稳步增加。疫苗在田间使用时能引起正常的免疫反应，也可能会引起 与免疫作用无关的免疫副反应。1、免疫副反应及其类型疫苗接种到动物体内所产生与免疫作用无关的，且有损于机体的 不良反应称为免疫副反应。免疫副反应一般分为：一般副反应、严重 副反应和副反应致死三种；一般副反应不会造成生理功能障碍，无
3、需 进行处理，反应持续12天后可自行消退，这是疫苗的生物学特性决 定的，如牲猪接种活疫苗后，疫苗毒株可在体内繁殖和复制，出现类 似轻度自然感染的临床症状；畜禽一旦发生严重反应，要及时对症治 疗和抢救，否则会造成严重后果。按照农业部的要求，每一批疫苗在出厂前必须进行严格的安全试 验和效力试验，检验合格后方可进行批签发，所以说对于出厂的每一 批产品，公司都会进行严格的检验，检验合格的产品在现场使用时却 可能会出现免疫副反应，这可能与质检实验室使用靶动物少，检疫严 格、动物房环境控制好，影响因素少等原因有关。2、免疫副反应的原因分析疫苗在田间使用时发生免疫副反应，可能与以下几种因素有关。2.1、疫苗
4、抗原在生产过程中，可能存在灭活不彻底、外源病毒污染、细菌 污染（内毒素含量高）、血清用量大，使用抗生素、灭活剂和防腐剂 等，这些因素可能会造成疫苗在接种后发生免疫副反应；同时作为免 疫增强剂的佐剂，也可能是造成免疫副反应的因素之一。2.1.1、抗原灭活不彻底和外源病毒污染在动物疫苗历史上，发生过多次疫苗事故和灾难；灭活疫苗的抗 原灭活不彻底，曾导致历史上数次口蹄疫疫情暴发，欧洲20世纪80 年代前后发生几次口蹄疫疫情均与疫苗灭活不彻底有关；2004年肯 尼亚,2011年巴拉圭发生的口蹄疫疫情也与使用疫苗有关。在中国猪瘟疫苗的生产历史中，有使用猪睾丸原代细胞生产疫苗 的历史阶段，由于供体动物检验
5、不严格，造成猪瘟强毒污染疫苗而发 生猪瘟疫情的历史；现阶段猪瘟疫苗使用牛睾丸原代细胞进行抗原的 生产，也存在牛病毒性腹泻病毒（BVDV）污染猪瘟疫苗的风险和事实； 范学政1（2010）利用RT-PCR的方法，对23个批次的猪瘟细胞苗进 行检测，发现有5批疫苗污染BVDV,污染率为21.74%。范仲鑫（2011） 应用RT-PCR方法对湖南省内销售的10个厂家48个批次的猪瘟细胞 苗进行BVDV病毒核酸检测，结果显示:10个厂家的猪瘟细胞苗中有5 个厂家检出BVDV核酸阳性，48个批次中有9批次检出BVDV核酸阳 性，阳性率为18.75% ；这些调查表明有相当批次的猪瘟细胞苗存在 BVDV污染，
6、这些都可能引起免疫副反应的发生。2.1.2、异源蛋白一些病毒性疫苗（如猪瘟病毒、蓝耳病病毒、伪狂犬病毒、圆 环病毒等）在利用细胞生产抗原过程中，为了更好的促进细胞和病毒 的增殖和复制，在培养基中添加了一定量的牛血清来保障营养的全面 供给;猪瘟活疫苗（兔源）是利用兔子的脾脏和淋巴结为原料生产的； 细菌的生产需要添加一些水解乳蛋白或相应种类的动物血清来保障 细菌的正常生长，这些动物血清、兔源组织、细胞碎片、菌体蛋白、 水解乳蛋白等对牲畜有机体而言均为非自身蛋白，即异源蛋白，这些 异源蛋白都可能是构成牲畜发生免疫副反应的原因。张敏（2007）成功地引入了豚鼠作为猪瘟疫苗变态反应的实 验动物模型,利用
7、一系列的实验证明了免疫猪瘟疫苗可能引起变态反 应的发生。分组试验表明致变态反应的程度为犊牛血清最为强烈，猪 瘟病毒次之，牛睾丸细胞最弱；张敏的实验表明，牛血清、病毒蛋白 和牛睾丸细胞均是可能引起免疫副反应发生的原因。陈大权4 (1995 年)的报道也证明疫苗免疫后引起猪群发生免疫副反应的主要原因是 疫苗中的血清成分，并进一步证明过敏反应程度与疫苗中的血清含量 具有一定的正比关系。2.1.1.3、细菌污染(内毒素)内毒素源自革兰氏阴性细菌细胞壁。疫苗中的内毒素主要来源于 原材料，如犊牛血清、水、培养基和生产工具等；还有可能是细胞培 养过程中受到细菌污染，细菌死亡后释放内毒素；有些细菌在培养过 程
8、中会产生外毒素，如果脱毒不彻底也会引起疫苗接种反应(如发热)， 如部分大肠杆菌疫苗、梭菌疫苗等，这就要求生产厂家必须注重脱毒 工艺的更新和完善，以确保疫苗的安全性。2.1.4、灭活剂：抗原灭活是灭活疫苗生产中最关键、最基本的技术之一，疫苗抗 原生产过程中使用的灭活剂主要有甲醛、0-丙内酯、二乙烯亚胺、 N-乙酰乙烯亚胺、烷化剂，氧化乙烯等化学灭活剂。目前国内动物疫 苗生产企业使用最多的灭活剂就是甲醛，Costa(2011)、Golden(2011)、 Logue(2011)等均报道甲醛可对中枢神经系统、呼吸系统、消化系统 和内分泌系统造成损害，因此，残留的游离甲醛若随疫苗注入机体后， 会产生制
9、激性反应。2.1.4、抗生素随着GMP的稳步实施，动物疫苗生产厂家的硬件设施已经有了巨 大的改善，软件环境正在逐步提高，但是为了减少污染的发生，少数 生产厂家在病毒性抗原的生产中加入一定量的抗生素；同时随着分子 生物学的发展，基因工程亚疫苗愈来愈多，在生产疫苗抗原基因工程 菌的培养过程中，为了保持抗性也加入了抗生素。在疫苗生产过程中 主要使用的抗生素有青霉素、链霉素和庆大霉素等。残留的抗生素随 疫苗进入机体后，少数有过敏体质的动物可能会发生过敏反应。2.1.5、佐剂方面佐剂作为一种非特异性免疫增强剂，在疫苗中的作用就是产生缓 慢释放和抗原递呈作用，已经成为绝大部分疫苗不可或缺的一部分。 能够用
10、做免疫佐剂的物质主要有矿物油、铝胶、蜂胶、脂多糖、核酸、 白介素、干扰素、脂质体、胞壁酞二肤、海藻糖合成衍生物、免疫刺 激复合物等等。疫苗佐剂是诱发靶动物发生过敏反应的因素之一，有 报道称喘气病疫苗油佐剂激发圆环病毒2型(PCV2)复制，导致圆环病 毒病，著名猪病专家Krakowka甚至还指出某个商品疫苗佐剂激发圆 环病毒复制，使用该疫苗后增加了猪群发生圆环病毒病的风险。2.2、动物有机体动物有机体是一个十分复杂的系统，对于发生免疫副反应的原因 可能有多种多样，针对动物有机体方面来说，可能与年龄、发病、品种、 体质、个体差异、饲养管理不善、营养缺乏或不均衡、空气污浊、气 温异常、应急状态等因素
11、有关。李毅(2011)报道2007年某猪场用猪瘟兔化弱毒细胞苗对乳猪进 行口服猪瘟疫苗1头份超前免疫，结果造成66.7%的乳猪过敏。造成 过敏的原因可能与靶动物的年龄较小和改变免疫途径有关系。阳享元5 （2011）报道2008年一猪场对购回的52头仔猪未按程序进行隔离 观察，3天后就注射口蹄疫苗，其中32头发生副反应，这说明处于 应激反应期的猪群容易发生免疫副反应；同时在该篇文章中也报道了 因气温急剧下降和疾病潜伏期进行疫苗免疫，猪群发生副反应的实例。一般情况下怀孕、幼龄、疾病潜伏期和发病期的猪群使用疫苗需 要谨慎，如猪口蹄疫O型灭活疫苗（I）说明书中明确规定，怀孕后期 （临产前1个月）的母猪
12、、未断奶仔猪禁用。2.3、防腐剂为了防止疫苗在生产后产生污染，一般在疫苗中会加入一定浓度 的防腐剂，如硫柳汞，疫苗中的硫柳汞有助于杀灭制剂中可能造成污 染的任何微生物；硫柳汞中的甲基汞在体内代谢为乙基汞，是可能导 致疫苗过敏的主要组分之一。2.4、使用方式使用方式的改变，如免疫途经的改变、大剂量注射、接种部位不 正确、疫苗使用方式改变（如改变稀释液）、免疫间隔期较短等也容 易导致免疫副反应的发生。同时刚刚从冷库或冰箱中取出的疫苗如果 立即进行免疫，由于疫苗温度和机体温度相差太大，使用时容易发生 免疫副反应，建议在使用疫苗前，尽量使疫苗恢复至室温。接种途径错误会造成局部或全身的不良反应，如仔猪副
13、伤寒疫苗 一般要求口服或耳后浅层肌肉注射,如果进行注射接种，就会造成不 良反应，正如前文提到的利用口服方式进行猪瘟免疫时发生免疫副反 应的报道，也是改变免疫途径后发生免疫副反应的实例。大剂量使用疫苗或同时注射多种疫苗，不仅会造成免疫副反应， 有时候也会进一步造成免疫麻痹，导致免疫失败。尹庆宁（2005） 报道2002年对某县仔猪施以5头份猪瘟冻干苗、2mL 口蹄疫油苗的 免疫注射，免疫后经常出现过敏性体克反应。王满意（2008）通过 试验证明：猪瘟、高致病性猪蓝耳病、口蹄疫3种疫苗同时对猪免疫 注射比单独注射口蹄疫疫苗免疫副反应重；在高温天气进行免疫接种 明显比在凉爽天气进行免疫接种副反应比例
14、大、程度重。这就提示在 春防和秋防的过程中，建议基层的动物防疫员不要一味追求进度，对 多种疫苗一次性进行免疫注射。不同的疫苗具有不同的生物学特性，一般情况下因疫苗的不同， 配置的疫苗稀释液也会不同，随意改变和稀释液使用不当会造成免疫 副反应的发生。覃万福（2012）报道2011年养猪户因使用井水直 接稀释猪瘟疫苗引发猪瘟疫苗过敏的案例。2.5、乳胶乳胶是日常生活中常见的过敏原之一，现有的疫苗制剂中并不含 有乳胶，但是疫苗瓶的瓶塞和注射器柱塞中的乳胶可以在疫苗运输和 免疫注射时与疫苗接触而混入疫苗，导致接种动物发生乳胶过敏。2.6、抗体依赖增强效应（ADE）在某些情况下，免疫产生的抗体不仅不能提
15、供保护作用，反而 有助于病毒的复制。据报道在细胞培养物中，加入一定浓度的猪繁殖 与呼吸综合征病毒（PRRSV）抗体，可使PRRSV产量明显增加，甚至 会提高10100倍，这就是PRRSV的抗体依赖增强效应。在猪群处于PRRSV的隐性感染期免疫注射PRRS灭活疫苗，一般情况下免疫后13 天猪群发生精神萎靡、食欲不振、体温升高，57天猪群开始发生猪 繁殖与呼吸综合征的经典症状，甚至导致死亡，实际上这不是疫苗的 问题，而是PRRSV的ADE效应导致免疫副反应，这种情况极易引起终 端用户对生产厂家的投诉。因此隐性感染猪群禁止使用PRRS灭活疫 苗，这在PRRS灭活疫苗说明书中已经明确注明。3、预防方法
16、对于需要免疫的健康动物，应按照免疫程序进行正常剂量、正确 途径进行免疫。为了尽量减少免疫副反应的发生，建议防疫员在免疫 疫苗前仔细阅读疫苗产品说明书，认真调查免疫动物的健康状况，大 群免疫前最好先做小群实验；对病畜、瘦弱畜、孕畜、幼龄动物以及 处于应激反应期的猪群等暂时不进行免疫注射，待动物机体恢复正常 后再进行补充免疫。一旦发生严重的免疫副反应，可以在皮下注射 0.1%盐酸肾上腺素进行解救。参考文献：1 范学政，宁宜宝，王琴.用RT-PCR方法检测猪瘟细胞苗中污染牛 病毒性腹泻病毒J.中国兽医杂志,2010: 46(1)： 8-10.2 范仲鑫，张朝阳，刘道新.猪瘟细胞苗污染牛病毒性腹泻病毒情 况调查J.畜牧与兽医,2011:43 (7):84-86.3 张敏.猪瘟疫苗的豚鼠变态反应试验D.吉林农业大学,2007.4
