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1、第五章 抗癫痫和抗帕金森病药第一节 抗癫痫药定义：癫痫（epilepsy）是由多种原因引起脑细胞异常放电所致的大脑功能失调，主要特征为慢性、突发性、反复性和短暂性的运动、感觉、意识和精神紊乱。发作时多伴有异常的脑电图（EEG）。分型：临床可分为原发性和继发性癫痫两种。前者病因不明，可能与遗传等因素有关，多为全身性发作；后者因脑部外伤、肿瘤、感染、发育异常、脑血管疾病或某种代谢异常引起，多为局限性发作。根据临床症状、脑电图的不同可将癫痫分为以下几种类型。表12-1 癫痫发作的分类发作类型特 点局限性发作 单纯局限性发作 （局灶性发作） 复杂局限性发作 （精神运动性发作） 全身性发作 强直-阵挛性
2、发作 （大发作） 失神性发作 （小发作） 不典型小发作 肌阵挛性发作 癫痫持续状态 未能分型的发作 表现为面部或一侧肢体或某肌群痉挛、抽搐、多无意识障碍，是特定部位感觉异常及大脑皮层不同区域异常放电所引起的特有症状。通常伴有意识障碍，发作时以精神症状为主，可出现精神失常，常伴有泛化的EEG活动。 突然意识丧失，跌倒在地，先出现全身强直性惊厥，然后转为阵挛性惊厥，面色青紫、口吐白沫，持续数分钟。多见于儿童，表现为短暂而突发的意识消失、知觉丧失、动作和语言中断但无抽搐，一般持续530s后迅速恢复。与小发作相比，发作和停止过程较慢，EEG多样化。 部分肌群短暂休克样抽动。通常指大发作持续状态，患者大
3、发作频繁，间歇期甚短或无，持续昏迷。新生儿错乱性发作、婴儿痉挛、间脑癫痫、良性中央区癫痫。药物作用机制：目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药物，但不能根治，仅能控制症状。如治疗得当，可使50%患者发作完全控制，25%30%患者可得到明显改善。其作用方式有两种：直接抑制病灶神经元的过度放电。作用于病灶周围正常脑组织，防止病灶异常放电的扩散。多数抗癫痫药主要是通过后一种方式发挥作用的。可能与增强脑内GABA功能、促进Cl内流、降低神经细胞膜兴奋性有关，也可能与干扰Na、Ca2、K等离子通道有关。一、常用的抗癫痫药（一）乙内酰脲类苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） 1、体内过程
4、： 口服吸收缓慢且不规则，312h达高峰，因其呈强碱性（pH=10.4）刺激性大，故不宜肌内注射，可缓慢静脉注射。吸收后快速分布到全身组织，血浆蛋白结合率约90%，易通过血脑屏障，静脉注射几分钟内血浆和脑中药物浓度达到平衡。主要经肝药酶代谢失活，由肾排出，消除速率与血药浓度密切相关。当血药浓度低于10g/ml时，按一级动力学消除，t1/2约624h。2、药理作用和临床应用（1）抗癫痫 对癫痫大发作疗效最佳，具有疗效高、无催眠作用等优点；其次是局限性发作和精神运动性发作，但对小发作和肌阵挛发作无效，有时甚至使小发作恶化。临床上是治疗大发作和局限性发作的首选药，对精神运动性发作也有效，缓慢静脉注射
5、可有效缓解癫痫持续状态。作用机制：一般认为有下列原因：苯妥英钠对各种组织的可兴奋性膜包括神经元和心肌细胞膜均有膜稳定作用，通过降低膜对Na、Ca2的通透性使其兴奋性降低，且有明显的应用依赖性，即Na、Ca2通道开放愈频繁，其阻滞通道的作用越强，故对高频异常放电的神经元抑制作用明显，对正常的低频放电影响不大。高浓度苯妥英钠也能抑制神经末梢对GABA的摄取和诱导GABA受体上调，间接增强GABA作用，使 Cl内流增加，而出现超极化，抑制异常高频放电的发生和扩散。此外还能抑制去甲肾上腺素（NA）和5-HT的释放，促进多巴胺（DA）摄取和抑制单胺氧化酶（MAO）活性。（2）抗中枢疼痛综合征 神经元放电
6、与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠对三叉神经痛效果好，对于舌咽神经痛和坐骨神经痛也有一定疗效，此作用与其稳定神经细胞膜有关。 （3）抗心律失常 对强心苷中毒所致室性心律失常的疗效较好，为首选药。3、不良反应： 由于本药治疗量安全范围窄，且血药浓度个体差异大:（1）胃肠反应 本药为强碱性，口服可致恶心、呕吐、食欲不振、上腹疼痛。（2）毒性反应 1）急性毒性：因用药过量或增量过快所致，当血药浓度达20g/ml左右时即可出现毒性反应。主要是小脑及迷路系统的反应，如眼球震颤、眩晕、共济失调、复视等，眼球震颤出现最早；当血药浓度大于40g/ml则出现
7、精神错乱；剂量再大（50g/ml）可致昏睡、昏迷等。幼儿患者因复视及共济失调等反应难以察觉，应避免使用本药。静脉注射过快还可引起血压降低、心律失常及心脏抑制，故应在心电图监控下，缓慢注射。以上毒性反应通过控制用量可以避免或减轻。2）慢性毒性：长期服用可引起：齿龈增生，注意口腔卫生、经常按摩牙龈、可防止或减轻，一般停药36个月后可恢复。多毛症、叶酸缺乏症（影响叶酸的吸收和代谢，出现巨幼红细胞贫血，可用甲酰四氢叶酸治疗）。低钙血症、软骨病及佝偻病等（由于本药诱导肝药酶，使维生素D代谢加速）。（3）过敏反应 表现为皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害等，用药期间应定期检查血
8、象及肝功能。（二）亚芪胺类卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）1、体内过程： 口服吸收良好，26h血药浓度达高峰，脑脊液中浓度与血浆游离药浓度相当。经肝代谢生成的环氧化物，仍有抗癫痫活性，其强度近似于卡马西平，进一步代谢后由肾排出。单次给药血浆t1/2为3036h，本药有肝药酶诱导作用。2、药理作用和临床应用（1）抗癫痫 卡马西平是一种安全、有效、广谱的抗癫痫药。对精神运动性发作疗效较好，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。对大发作和局限性发作也有效，为首选药之一。临床主要用于精神运动性发作、混合型癫痫及伴有精神症状的癫痫。其抗癫痫机制与苯妥英钠相似，治疗浓度尚能阻滞神经细胞膜N
9、a、Ca2通道，稳定神经细胞膜，抑制高频放电和阻断突触传递。（2）抗中枢疼痛综合征 用于治疗三叉神经痛，对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效较苯妥英钠好。3、不良反应：常见不良反应有眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，也可有皮疹和心血管反应。一般多不严重，1周左右逐渐消退；大剂量可致甲状腺功能低下、房室传导阻滞；少见而严重的反应有骨髓抑制、肝损害和左室功能衰竭。（三）巴比妥类苯巴比妥（phenobarbital）是巴比妥类中有效的抗癫痫药。临床对大发作及癫痫持续状态疗效较好；对精神运动性发作有一定疗效；但对小发作疗效差。仅作为预防小儿高热惊厥复发的首选药，此外本药系肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意
10、调整剂量。扑米酮（primidone，扑痫酮）化学结构和药理作用与苯巴比妥相似。对癫痫大发作、局限性发作疗效优于苯巴比妥，但对精神运动性发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠，对小发作无效。主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。本药常与苯妥英钠或卡马西平合用，而不与苯巴比妥合用。（四）苯二氮卓类：地西泮（diazepam）静脉注射是控制癫痫持续状态的首选药之一，特点是快速有效、安全，但剂量过大，静脉注射速度过快也可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min）。硝西泮（nitrazepam）对肌阵挛发作、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。因硝西泮影响舌咽，可引起流涎
11、和食物吸入，故有被氯硝西泮取代的趋势，氯硝西泮（clonazepam）是本类中抗癫痫谱较广的药物， 对肌阵挛发作、不典型小发作疗效强而快，静脉注射可用于癫痫持续状态，与其他药合用对局限性发作和大发作也有一定疗效，但不宜与丙戊酸钠同时使用，因可诱发小发作持续状态。（五）侧链脂肪酸类丙戊酸钠（sodium valproate）1、体内过程： 口服吸收迅速而完全，14h血药浓度达高峰，生物利用度在80%以上，在体内代谢为丙戊二酸，与葡萄糖醛酸结合后自肾排出，t1/2为15h。2、药理作用和临床应用： 对多种癫痫模型有对抗作用，是广谱抗癫痫药。对大发作疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但对后两药无效者，用本
12、药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但由于其肝损害，小发作仍多用乙琥胺，对不典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对精神运动性发作的疗效近似于卡马西平。对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时奏效。临床广泛用于各种类型的癫痫。3、作用机制：通过抑制GABA转氨酶使脑内GABA积聚，增加谷氨酸脱羧酶活性，降低神经元的兴奋性;抑制突触前膜对GABA的再摄取，提高突触间隙GABA浓度，阻止异常放电的扩散发挥抗癫痫作用，但不能抑制癫痫灶异常放电。4、不良反应 ：胃肠反应 恶心、呕吐及食欲不振等（发生率约16%）。中枢神经系统 嗜睡、震颤、共济失调等，多与剂量过大有关，减量后可减轻。肝损害 约15%30%的患者服药数日
13、后出现肝功能异常，并已有少数患者发生肝功能衰竭而致死的报道，故用药期间应定期检查肝功能。（六）琥珀酰胺类乙琥胺（ethosuximide）1、体内过程： 口服吸收完全，13h血药浓度达高峰，无明显的血浆蛋白结合，t1/2为3050h。2、药理作用和临床应用： 为防治小发作的首选药，对其他类型癫痫无效。作用机制： 目前认为丘脑在小发作时出现的3Hz异常放电中起重要作用，而乙琥胺在治疗浓度时可抑制丘脑神经元低阈值Ca2电流，加强抑制性神经递质的作用或耗竭兴奋性神经递质的储备。从而抑制3Hz异常放电的发生。 3、不良反应： 常见副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和
14、粒细胞缺乏症。严重者可出现再生障碍性贫血。（七）其他类氟桂利嗪（flunarizine）为强效钙通道阻滞药，近年来发现它具有较强的抗惊厥作用，对多种动物癫痫模型均有不同程度的治疗作用。临床适用于各型癫痫，尤其对局限性发作、大发作疗效好。拉莫三嗪（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）新型抗癫痫药，作用机制及特点同苯妥英钠。均可作为辅助药物治疗难治性癫痫。 表12-2 常用抗癫痫药物作用机制与临床应用比较药 物 作用机制临床应用 苯妥英钠 阻滞使用依赖性Na和Ca2通道，增强GABA能抑制效应。卡马西平 与苯妥应钠相似苯巴比妥 与苯妥英钠相似和扑米酮苯二氮卓类 地西泮 增强GABA能抑制作用硝西泮 使神经元超极化氯硝西泮乙琥胺 机制未明丙戊酸钠 阻滞Na通道，抑制GABA代谢酶其他类 氟桂利嗪 阻滞Ca2通道 拉莫三嗪 阻滞Na通道 托吡酯 阻滞Na通道、增强GABA功能除小发作以外的所有各型癫痫。 中枢疼痛综合征。 心律失常。 同苯妥英钠，治疗癫痫时改善精神症状明显。对中枢疼痛综合征的疗效优于苯妥英钠。除小发作以外的所有各型癫痫 癫痫持续状态首选药 肌阵挛性发作、不典型小发作、婴儿痉挛 各型癫痫，尤其用
