抗血小板药物治疗的的药学监护

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1、抗血小板药物治疗的药学监护|执药？专家论坛抗血小板药物治疗的药学监护张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京100035)【摘要】目的：抗血小板药物围绕血栓形成机制，对血小板聚集各个环 节形成抑制而成为对抗血栓的一线用药,受到临床医师和患者的青睐，本文总结抗血小板药的临床应用评 价和监护要点方法:采用国内，夕卜文献综述方法结果与结论：在大量的临床研究中，抗血小板药显示了 良好效果，各种临床结果已被多项循证医学系统研究所证实，但其用药风险和不良反应较大，使得药学监 护和抗凝药合理安全应用尤显重要.【关键词】抗血小板药；环氧合酶抑制剂；血栓；药学监护;合理用药Pharmaceut

2、icalCareduri ngAn tiplateletTherapiesZhan gShige(PharmacyDepartme ntoftheFourthCli ni calMedicalCollegeofB eiji ngUni versity,Beiji ngJishuita nHospital,Beri ng100035,Chi na)ABSTRACT0bjective:Tosummarizetheevaluati ono fcli ni calapplicati onofa ntiplateletdrugsa ndthecritical poi ntsofpharmaceutica

3、lcaresoastoproviderefere nceforimprovi ngthecli nica lpharmaceuticalcare.Methods:To collectmedicaldatabyliteraturereviewbothathomea ndabroad.Resultsa ndCo n clusio n:An tiplateletdrugswereprovedgood in efficacyby in dicati on-basedmedicalstudiesa ndtheresultsofcli ni caltrialswerec on firmedbycli ni

4、calsystematicresearchesus in gmultipleevide nce-basedmethodology.As therewerepote ntialrisksi nu seofan tiplateletdrugsa ndrelativelymoreadversedrugreactio ns,thepharmaceutic alcarea ndrati on aluseofan ticoagula ntdrugswerebeco min gmoreimporta nt.KEY WORDSA ntiplateletDrug;Cyclooxyge nasel nhibito

5、r;Thrombosis;Pha rmaceuticalCare;Ratio nalDrugUse血小板(Platelet,PLT)是骨髓中成熟细胞巨核细胞胞浆脱落的结构，每日产生的数量相当于每升血液中增加35X10个，其寿命为714d.血小板计数明显减少，可致出血;但血小板计数过度增多，激活和聚集性增加，形态和功能方面改变，可致血栓性和动脉粥样硬化等疾病.在动脉壁不平滑(损伤，管腔狭窄，闭塞，痉挛),动脉粥样硬化不稳定斑块破裂基础上的血小板黏附或聚集，是血栓 形成而致心肌梗死，心房纤颤,肺栓塞，缺血性脑卒中等缺血事件的始动因素为此，对抗血栓治疗的首要原则是对抗血小板凝集，减少血小板活化，聚集

6、后所形成的血栓 骨架.1抗血小板药的作用类别与机制抗血小板药(Antiplateletagent)通过抑SUed板的各种4功能，活化和聚集而发挥作用，用于防治血栓性疾病作用类别主要包括：1.1 环氧酶抑制剂(Cyclooxygenaseinhibitor)阿司匹林可抑制血小板环氧酶，阻止血小板合成的前列腺素(PGI)及血栓素的释放，从而具有强烈的抗血小板聚集作用用于血小板增多，血液呈高凝状态或血栓疾病 的一，二级预防.1.2 二磷酸腺苷受体拮抗剂(Ade nos in ediphosphaterecetota ntag oni sts)二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密度颗粒内，当血

7、小板发生凝聚反应时被释放，通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚过程血小板膜上ADP受体有3种，即P2Y 1,P2Y12和P2X1.P2Y1存在于血小板和血管作者简介：张石革，男，主任药师.研究方向：临床药学.E mail:jst_zsgsohu.cor n内皮细胞，而P2Y12仅存在于血小板膜上，因此,P2YI2 拮抗剂可抑制血小板聚集而不影响 ADP介导的血管反 应目前，临床使用的P2Y12拮抗剂有噻氯匹定，氯吡格 雷阿那格雷，普拉格雷,替拉格雷和西洛他唑.噻氯匹定和氯吡格雷对 ADP尤其是内源性ADP释 放诱导的血小板I相和H相聚集均有特异

8、的强力抑制作 用，且为不可逆反应，对其他血小板诱导剂所引起的血小 板聚集也有抑制作用.噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板 GPUb/皿a受体纤维蛋白原结合部位的暴露，从而降低血 小板的聚集性同时，能降低血小板黏附性，延长出血时 间，对血液凝固和纤溶活性无影响噻氯匹定抑制血小板 的作用在服药后2448h才能显现，因此需要迅速抗血 小板作用时，噻氯匹定是无效的但氯吡格雷服后起效 快，服后3h血药浓度即可达血浆峰值.普拉格雷为第3代抗血小板药兼血液稀释剂，为一种 前药,在体内经过代谢后形成活性分子与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性，起效快，活性代谢 物达峰时间仅30min,单剂量60mg

9、顿服1h后对血小 板聚集抑制率(IPA)达80%.用于预防动脉粥样硬化的血 栓事件，包括急性冠脉综合征(ACS)，不稳定型心绞痛 (Unstableangina)非sT段抬高的心肌梗死(NSTEMI), ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和经皮冠脉介入术(PCI).其他特异性P2Y12的二磷酸腺苷受体拮抗剂包括替 格雷洛(Ticagrelor)和坎格雷洛(Cangrelor),正处于H期临 床研究，替格雷洛作用独特且可逆,1日需服2次,且可引 起呼吸困难等不良反应.1.3 整合素受体阻断剂(Plateletintegrinreceptorblocker) 或血小板膜糖蛋白受体(GPI/b/Hl

10、a)拮抗剂(Blood plateletglocoprotei nGPIIb/IHareceptori nhibitor)血小板膜上的整合素受体具有多态性，分为仅H B, o【:B,仪p,p,Or等亚型，依赖于血小板整合素构象变 化细胞信号双向跨膜传递，对血小板的活化，黏附，聚集， 释放过程发挥重要的调节作用其中,dH B,即GPIIb/11Ia 受体阻断剂为最重要的整合素受体，与血小板聚集，血栓 形成的机制密切相关.H b/m a受体是血小板聚集的最后 共同途径.GP H b/11Ia受体桔抗剂抑制纤维蛋白原与血小 板膜表面受体GPIIb/HIa的结合而发挥作用.受体GPII b/111a被

11、阻断，阻碍血小板相互结合并聚集成团，即阻断血 小板聚集的最后共同通路【3J抑制多种途径诱导血小板的 聚集与任何血小板聚集抑制剂，溶栓剂及导致低凝血酶 原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险.目Chi naLice nsedPharmacistJa n.2012,V1.9No.1前临床上应用的GPIIb/HIa拮抗剂可分为3类:单克隆抗 体如阿昔单抗(Abciximab);非肽类抑制剂有替罗非班(Tirofiban),拉米非班(Lamifiban);合成肽类抑制剂如依 替巴肽(Eptifibatide)等【4】.阿昔单抗系基因工程技术制备 重组鼠一人嵌和抗体，可阻断GPIIb川la受体和

12、抑制血小板 聚集.1.4 磷酸二脂酶抑制剂(Phosphodiesteraseinhibitor)双嘧达莫(潘生丁 Qipyfidamole)可通过激活血小板 环磷腺苷(cAMP)如腺苷，前列腺素，或抑制磷酸二酯酶 对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度升高而产生 抗血小板作用双嘧达莫仅作为辅助抗血小板药，价格便 宜常与阿司匹林联合应用.1.5血小板腺苷环化酶刺激剂(Ade no si necyclasestimula nt) 主要激活腺苷环化酶的水平，抑制血小板的聚集，药物 有肌苷，前列环素，依洛前列素和西卡前列素.1.6血栓烷合成酶抑制剂(Thromboxaneinhibitor)

13、奥扎格雷钠(Ozagrelsodium)可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷A2(TXA2)的产生和促进前列腺素(PGI:) 的产生，改善两者之间的平衡，抑制血小板的聚集和减轻 血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍. 目前,临床常用的抗血小板药具有局限性，主要表现 为:抗血小板作用需进一步增强；抑制血小板聚集达50%以上持续时间延长，抗血小板药及活性代谢物在血浆 达峰时间宜快，增加IPA抗血小板药的有效活性代谢物达到血浆有效药物的稳态浓度尚需数日，不适于急性血 栓治疗抗血小板药具有严重的不良反应，与出血成为对天生的矛盾，因此，药品不良反应宜更小，尤其是降 低出血和消化道黏膜损伤的

14、风险；同时药物间的相互作用 宜少.2抗血小板药临床应用的简评抗血小板药在ACS,急性心肌梗死(AMI),缺血性脑 卒中，短暂性脑缺血发作(TIA),PCI及外周动脉病的一， 二级预防中，具有不可替代的，举足轻重的作用国际上 有关抗血小板药的循证医学的随机，双盲，多中心随机临 床试验(RCT)非常之多，包括CERU,PCI.CURE,CLAS.SICS,CHARISMA,CREDIO,ARM YDA,ESPS.2,MATCH, TASS,ESPRIT,CAPRIE等在心脑血管系统病的一些大型 RCT,证实抗血小板药在预防心血管事件，外周动脉病变 有确切效果.虽然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均

15、有效 ，但5中陶执药师？专家论坛两者均有潜在严重不良反应氯吡格雷在药效和安全性上 均优于上述两药，对不能耐受阿司匹林，糖尿病,高胆固 醇血症和以前进行过心脏手术者，应用氯吡格雷安全有效，对有不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死者，无论是否 进行过PCI,氯吡格雷都可有效减少危险5.项名为C0MMIT/CCS.2试验在中国的1250家医院进行，时间跨度约6年.入选的中国心脏病患者45652 例,于起病24h内随机接受氯吡格雷(75mg/d)或安慰 剂平均治疗16d.主要终点为4周内住院死亡 再发心 肌梗死等指标.与安慰剂组相比，氯吡格雷治疗组主要终 点事件减少9%(2P=0.002)住院死亡率减少7%

16、(2P= 0.03),未见有严重出血，脑出血或需输血的大出血病例的 增加.同样一项时间跨度为6年的RCT在北美进行， 2116例心血管外(外周动脉病变，脑血管病变者)病变者 (ECVD)长期应用氯吡格雷，观察终点为1年的死亡率，心 肌梗死，心血管事件等.结果长期应用氯吡格雷进行干 预的ECVD者终点事件发生的相关危险减少 47.9%(95%CI=4.2%73.9%)而非用药者减少 18.2%(95%CI二一 10.5%39.5%)6.美国学者报道TRITON.TIMI38的试验结果,试验比 较普拉格雷和氯吡格雷用于13608例ACS实施PCI患者 的疗效和安全性.结果显示，普拉格雷(n:6913)组有效性终点事件