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1、免疫因素在骨坏死发病机制中的作用【关键词】免疫因素骨坏死发病机制自身免疫性疾病(autiunediseases)是一组以免疫功能紊乱为特征的全身性疾病，其特点是存在导致炎症的自身抗体和免疫复合物。这些疾病的临床表现严重程度不一，可表现为轻度(关节痛、白细胞减少、皮疹)、中度(关节炎、发热、雷诺现象)和重度(累及肾脏、中枢神经系统或肺)。许多自身免疫性疾病都可出现骨坏死，如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮(systeatilupuseytheatsus，SLE)等。在这些疾病中，骨坏死可能不表现出任何病症，只有靠影像学检查才能发现，也可能是表现得很严重，需要外科治疗。导致骨坏死的病因很多，可能是创
2、伤性的，也可能与某些的诱发因素有关，如酒精中毒、皮质激素治疗、镰状细胞贫血症、胰腺炎、Gauhers并妊娠或高压环境等。有关骨坏死的发病机制，目前存在多种理论假说，如机械性血供中断(外伤、骨折)，血管壁损伤或受压(脉管炎、Gauhers病)，栓塞(由脂肪、氮气泡或镰状细胞引起)以及脂肪代谢紊乱、骨髓内压力升高、血管内凝血学说、骨质疏松学说等1。近年的研究发现，免疫因素在骨坏死的发病机制中可能也发挥着重要作用。在自身免疫疾病中，小血管脉管炎或其它自身免疫疾病特征性改变(如自身抗体)可能参与了骨坏死的开展过程2。1自身免疫性疾病与骨坏死骨坏死与多种自身免疫疾病相关，尤其是SLE和风湿性关节炎。现已
3、明确风湿性关节炎患者会出现骨坏死，一般认为是由于血管炎和皮质激素的使用所致。1998年，Zabinski等曾对545例承受全髋置换术的类风湿性关节炎患者进展回忆性研究，其中12%的骨坏死是由激素治疗引起，3%未使用激素而发生骨坏死者归因于其他潜在的炎症性疾玻骨坏死也可见于系统性脉管炎(systeivasulitis)患者和系统性硬化症(systeislersis)患者。2系统性红斑狼疮与骨坏死骨坏死是SLE非常常见的并发症，而且多需要外科治疗。这最早由dubis于20世纪60年代报道，随后有相当多的研究证实两者之间的相关性。据报道，SLE患者骨坏死的发生率约为5%40%。Dubis认为，SLE
4、本身或SLE引起的脉管炎是导致骨坏死的主要原因。但后来的研究，又提出了其他的危险因素。皮质激素的使用被认为是SLE骨坏死的主要诱因，激素治疗的持续时间、积累总量、每日最高剂量都是导致骨坏死的独立因素3，并有研究4、5认为，应用抗凝剂可预防SLE骨坏死。但也有很多研究并未发现激素应用与骨坏死发生的相关性，因此皮质激素在SLE骨坏死的发病机制中的作用仍然存在争议。其他可能导致骨坏死的危险因素包括脂肪栓塞、高脂血症、白血并雷诺现象以及感染6等。Nilsen等认为，骨坏死很可能由于SLE活动增加所致，而不是由激素治疗引起，但该观点并未得到一致认可。很多学者认为7，抗磷脂抗体可能参与骨坏死的发病机制。3
5、抗磷脂抗体与骨坏死抗心磷脂抗体(antiardilipinantibdies，aLs)和狼疮抗凝血剂(lupusantiagulant，LA)属于同一个自身抗体家族抗磷脂抗体。过去曾认为抗磷脂抗体只与带负电荷的磷脂起反响。其实这类抗体的目的抗原相当复杂，包括胞浆蛋白如2糖蛋白I或凝血素。这些抗体与各种大小的血栓相关，而且分布于多种器官。因此，骨终末动脉微血管的栓塞性病变，支持抗磷脂抗体在骨坏死发病机制中的假设性作用。骨坏死与多种血栓倾向性因子的关系已被研究证实，血栓形成倾向性(thrbphilia包括获得性(抗磷脂抗体)和先天性(抗凝蛋白缺陷如蛋白、S蛋白、抗凝血酶-或激活的蛋白抵抗APR)。
6、已经证实，特发性成人下颌骨坏死、股骨头坏死以及儿童Legg-Perthes病与蛋白和S蛋白程度低下、APR、aL及先天性或继发性低纤溶活性有关8。2022年，Jnes等9的研究说明，45例股骨头坏死患者中有37例(82.2%)患者至少存在1种以上凝血病，对照组为30%(P0.0001)，其中21例(46.7%)患者存在两种或两种以上实验室检查异常，对照组为2.5%(P0.0001)。与对照组相比，患者的纤溶活性降低，纤溶酶原激活物抑制活性增强(42%vs3%；P0.0001，抗心磷脂抗体IgG增高(34%vs10%；P0.008)。5名特发性患者中至少存在1种以上凝血因子异常，4名患者中发现a
7、LIgG和PAI-Fx明显升高。1990年，Alijtas等报道，16例Kienbks病(新月状骨坏死)患者中有3例aL+，这3例中有2例LA+，且其中1例证实有深静脉血栓形成。1996年，Grupp等发现55例特发性下颌骨牙槽骨坏死患者中有18例(33%)aL+。1997年，Krpilias等报道，40例非创伤性股骨头坏死患者中aL+(IgG，Ig，或IgA)者占37.5%。在Gluek等的一项研究中，55例特发性骨坏死患者中有43例存在一项以上血栓形成倾向或低纤溶活性指标阳性，8例(33%)aL+。另外，研究还发如今HIV感染患者中骨坏死与aL亲密相关10。抗磷脂抗体是常见于SLE或相关免
8、疫疾病中的一种自身抗体，约有13SLE患者体内可以检测到这种抗体。SLE患者骨坏死和抗磷脂抗体的相关性由Ashersn于1985年首次提出。1989年，Nagasaa等回忆性的研究111例SLE伴骨坏死患者，在出现骨坏死患者(24例)中LA+者高于LA(-)者，而且没有观察到骨坏死与雷诺现象、高脂血症、肾病综合征或高血压的相关性。1993年，Ashersn等报道，狼疮患者伴有病症性骨坏死者aU+)占73%。1997年，nt等报道骨坏死与IgaL、血栓静脉炎、皮质激素平均使用量、狼疮患者血管炎等之间存在亲密联络。在这些研究中所有患者都承受过激素治疗。其他的研究并不支持狼疮患者骨坏死与aL的相关性
9、，而是提出了其他的危险因素。1989年，Alarn-Segvia等对500例SLE患者的骨坏死发生情况进展了研究，没有发现骨坏死与aL的相关性。1995年，Petri等未发现骨坏死与aL或LA的相关性，而雷诺现象、血管炎和每日激素使用量被认为是危险因素。1991年，Pistiner等报道488例SLE患者中26例出现骨坏死，认为骨坏死与高血压、狼疮肾炎或激素使用有关，但与aL无关。1994年，igliaresi等发现骨坏死与持续大剂量的激素治疗相关，但并未发现与血清aL程度相关。1998年，Hussiau等采用RI前瞻性研究了40例系统性红斑狼疮患者，发现骨坏死13例(37.5%)。骨坏死的发
10、生仅与激素的每日平均摄入量相关，骨坏死的发生率在aL+和aL(-)患者相仿。关于骨坏死与aL的相关性，研究结果并不一致，这可能由研究方法偏向所引起。在既往的大部分研究中，SLE患者出现骨坏死者几乎均使用了激素，因此激素是骨坏死的主要诱因。另外，既往的研究大多是回忆性的，而且只是通过传统的X线技术对有病症的患者进展检查，X线平片可以发现明显的病变，但不能分辨出早期骨坏死，RI在检测临床隐匿性骨坏死时比X线、T或闪烁扫描更敏感2。4抗磷脂综合征与骨坏死抗磷脂综合征(antiphsphlipidsyndre，APS)为一种以反复动静脉血栓或流产，同时伴有抗心磷脂(aL)或者狼疮抗凝物(LA)持续阳性
11、的疾患。该综合征可以是原发性的，也可继发于系统性红斑狼疮或者其他自身免疫玻APS的临床表现差异大，进展程度不一，从细微的不规那么间歇发作到反复发作，甚至重症发作。激素治疗广泛应用于SLE或继发性APS患者，但很少用于原发性APS患者。对于服用激素的APS患者的骨坏死发生情况尚缺乏前瞻性研究。1989年，Ashersn等的一项回忆性研究发现，在70例原发性APS患者中有2例出现有病症性骨坏死，而其中1例是作为综合征的初始病症出现。1991年，Vela等报道1例使用激素治疗的深静脉血栓患者发生股骨头坏死。Seleznik等报道1例原发性APS患者同时出现左髋关节和右膝关节骨坏死，但没有激素治疗史。
12、因此，要评估APS是否与骨坏死相关的最好模型是对没有病症的、未使用激素的原发性APS患者进展前瞻性RI检测。Tektnidu等11的一项研究中，通过RI前瞻性检测30例原发性APS患者、19例未承受激素治疗的SLE患者(伴或不伴aL+)及30例安康患者(对照)股骨头，同时检测IgG和IgaL，30例原发性APS中发现6例无病症性骨坏死(占20%)，另有3例出现中期(双线征)双侧股骨头坏死，其中1例3个月后出现膝关节疼痛，RI检查示双侧膝关节缺血性坏死。SLE患者(伴或不伴aL+)和安康对照组未发现骨坏死。骨坏死更容易发生于年轻人和有网状青斑(livedretiularis)的患者，网状青斑是A
13、PS最常见的皮肤病理改变，以动脉血流减少，静脉和毛细血管扩张为特征。这种血供的变化可能是APS患者骨坏死的另一个危险因子。在无其他诱因的情况下，原发性APS患者骨坏死的发生可能与抗磷脂抗体亲密相关。事实上，骨坏死可能表现为APS的一个部分临床特征。5总结自身免疫疾病的发病机制牵涉很多因素，如小血管炎等疾病相关性特征及抗磷脂抗体。骨坏死是一个多因素疾病，抗磷脂抗体可能是通过促进骨终末动脉血栓形成性血管病变，在骨坏死的发病机制中发挥重要作用。【参考文献】1白志刚，刘万林，苏秀兰.细胞因子治疗非创伤性股骨头缺血坏死的研究进展J.中国矫形外科杂志，2022，14：213-215.2TektniduG,
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