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1、 国家自然科学基金申请书申请代码： 受理部门： 收件日期：受理编号：第 14 页 版本1.000.000国家自然科学基金申 请 书您现在不能检查保护文档或打印文档，请根据以下三个步骤操作： 1)如果您是Word2000或以上版本用户，请把Word宏的安全性设为:中 方法: Word菜单-工具-宏-安全性-安全级,设置为中 (如果您是Word97用户，继续执行以下步骤) 2)关闭本文档，重新打开本文档 3)点击启用宏按钮，即可开始填写本文档或打印了资助类别： 亚类说明： 附注说明： 项目名称： 申 请 者： 电话： 依托单位： 通讯地址： 邮政编码： 单位电话： 电子邮件： 申报日期： 2006
2、年3月8日国家自然科学基金委员会基本信息 申 请 者 信 息姓名性别女出生年月1976年2月民族汉族学位博士职称讲师主要研究领域心血管活性肽的心脏保护机制研究 电话010-82802183 电子邮件 传真 个人网页 工作单位北京大学 /基础医学院在研项目批准号 依托单位信息名称代 码10087101 联系人马信 电子邮件 电话010-62751449 网站地址http:/ 合作单位信息单 位 名 称代 码 项 目 基 本 信 息项目名称资助类别面上项目 亚类说明青年科学基金项目 附注说明 申请代码C030204:病理生理学C010701:循环生理学基地类别 预计研究年限2007年1月 2009
3、年12月研究属性基础研究 摘 要(限400字)：心肌纤维化是导致心功能不全、心律失常及慢性心衰难以逆转的最主要病理损伤之一。本项目在我们前期工作观察到调节肽松弛素（relaxin）能有效抑制心肌纤维化的基础上，拟于在体和离体大鼠心肌纤维化模型上，观察内源性relaxin1/3及其受体LGR7的表达和功能的变化；以纤维母细胞的增殖与表型转变和心肌胶原代谢的MMPs/TIMPs系统的表达及活性变化为主要指标，观察relaxin处理对心肌纤维化发展的影响；观察relaxin对心肌内源性促纤维化系统血管紧张素/醛固酮系统的拮抗作用及其作用机制，以论证relaxin是机体抗纤维化的重要内源性防御因子的假
4、说，探讨其抗心肌纤维化的细胞分子机制，以期探寻心肌纤维化发病的新机制和防治的新策略。关 键 词(用分号分开，最多5个)松弛素；心肌纤维化；肾素血管紧张素醛固酮系统 项目组主要成员（注: 项目组主要成员不包括项目申请者，国家杰出青年科学基金类项目不填写此栏。）编号姓 名出生年月性别职 称学 位单位名称电话电子邮件项目分工每年工作时间（月）11973-6-14 男讲师硕士北京大学 010-82802851 分子生物学及放免测定 10 21976-3-19 女博士生硕士北京大学 010-82802851 分子生物学及病理染色 8 31982-10-10 男博士生学士北京大学 010-828028
5、51 放免检测及生化检测 6 41980-11-4 女技术员其他北京大学 010-82802851 细胞培养 10 51945-5-23 男主管技师其他北京大学 010-665511222374 实验技术指导 6 6 789总人数高级中级初级博士后博士生硕士生0说明: 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请者负责填报（含申请者），总人数自动生成。经费申请表 （金额单位：万元）科目申请经费备注（计算依据与说明）一.研究经费23.00001.科研业务费9.0000（1）测试/计算/分析费5.0000生化指标和分子生物学指标测定（2）能源/动力费1.0000（3）会议费/差旅费1
6、.0000会议注册和差旅费（4）出版物/文献/信息传播费2.0000论文发表、文献检索和复印（5）其它2.实验材料费14.0000（1）原材料/试剂/药品购置费13.0000购买活性肽、分子生物学和生化试剂（2）其它1.0000动物实验3.仪器设备费0.0000（1）购置（2）试制4.实验室改装费5.协作费二.国际合作与交流费1.00001.项目组成员出国合作交流1.0000参加国际会议2.境外专家来华合作交流三.劳务费4.5研究生劳务费四.管理费1.5000合 计30.0000与本项目相关的其他经费来源国家其他计划资助经费其他经费资助（含部门匹配）其他经费来源合计0.0000报告正文 (一)
7、立项依据与研究内容 1项目的立项依据心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。心肌纤维化是一种连续变化的过程，根据有无心肌细胞缺失、坏死和瘢痕形成可分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者根据病变特点又分为间质纤维化和血管周围纤维化，引起心脏结构重塑（remodling），并由此引起舒张、收缩功能不全，最终导致心力衰竭；后者主要表现为心肌细胞坏死和瘢痕形成，并可有心脏功能的异常。基于心肌纤维化已成为慢性心功能不全难以逆转的原因之一，常导致严重的后果，因
8、此研究切实有效的防治措施受到高度关注。心肌纤维化是胶原合成代谢和降解代谢失衡的结果，如心衰时心肌细胞及心肌间质细胞的丢失、心肌成纤维细胞活化包括增殖及表型转变、心肌成纤维细胞合成和分泌的胶原蛋白成分改变引起的I型和III型胶原含量的比值变化等因素，均促进了心肌胶原的大量沉积，再加上促胶原蛋白降解的基质金属蛋白酶的表达和活性下降，共同作用导致胶原的合成大大增加而降解大大降低，导致心肌纤维化的发生。心肌纤维化的形成机制非常复杂，长期的压力过负荷、炎症反应、氧化应激等都参与了心肌纤维化的形成，而上述刺激因素均会引起内源性的心脏旁/自分泌系统的调控紊乱，其中研究较清楚的包括内源性的肾素血管紧张素醛固酮
9、系统（renin-angiotensin-aldosteron system, RAAS）、内皮素（endothelin，ET）一氧化氮（nitric oxide，NO）系统、血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）血栓素2（thromboxane, TxA2）系统等，心脏的这些旁/自分泌系统不仅诱导心肌损伤，也是心肌纤维化的促进因子，但至今为止内源性的抗心肌纤维化防御体系则研究甚少，作用尚不清楚，近年来引起了高度关注。近年来研究发现一种古老的多肽，松弛素，是迄今发现的最强的内源性抗纤维化物质之一，是最具前景的内源性抗纤维化物质。松弛素（
10、relaxin，RLX）是1926年，Hisaw从怀孕的猪黄体细胞中提取的妊娠相关激素，能松弛耻骨韧带、软化宫颈，促进分娩。Relaxin是胰岛素样生长因子超家族的一员，在人及其他一些高等灵长动物体内有3种类型，分别为H1，H2，H3，其中H2是组织储存及血液循环中存在的主要形式；在啮齿动物存在两种RLX类型，分别为RLX-1（相当于H2）和RLX-3（相当于H3）。后来研究发现，在非妊娠期的妇女及男性体内多种组织都有relaxin的表达，推测relaxin不仅是一种生殖激素，可能还具有多种生物学效应。但直至2000年，人们利用同源分析的方法发现并克隆了孤儿受体LGR7（leucine ric
11、h repeat containing, G protein coupled receptors, LGR），随后证实RLX为其内源性配体，这一发现使relaxin的功能研究进入了一个崭新的阶段，就此2002年，Science杂志就曾发表社评文章，指出对relaxin功能的重新认识有着深远的影响。Relaxin是体内广泛分布的多功能活性多肽，不仅调节生殖系统功能，还参与神经垂体激素的分泌、大脑发育和心血管系统功能稳态等广泛生理过程的调节，在肿瘤的发展和转移及其心血管疾病发病中均具有重要的病理生理意义， 其中relaxin强大的抗纤维化效应尤为受人关注。在relaxin基因敲除的小鼠及其受体LG
12、R7基因敲除的小鼠全身各脏器均出现严重的纤维化，早期补充使用relaxin可阻止肺纤维化、肺泡实质化、支气管上皮肥厚等病理变化发生；在溴化乙胺诱导的小鼠出现肾脏间质纤维化、肾小球滤过率下降及蛋白尿，补充relaxin有效的抑制了间质纤维化，改善肾功能。在肝脏，relaxin同样减弱了I型胶原的合成。既往的研究认为在心肌细胞relaxin及其受体的表达很低，心肌局部旁/自分泌的relaxin在心肌纤维化中的作用不被关注。2005年，我们课题组首先在国外杂志上报道了relaxin对心血管疾病的保护作用：在亚急性异丙肾上腺素（isoproterenol, ISO）(Peptides，2005 Sep；26：1632-1639)诱导的大鼠心肌坏死、纤维化的模型上，心脏内源性的relaxin表达、合成显著增加，外源性给予relaxin可以明显改善心功能，减轻心肌缺血损伤，抑制心肌纤维化，据此我们认为relaxin是一种内源性的心脏保护物质。我们的工作虽然发表时间不长，但已受到了学术届的高度关注，当年即被SCI文献引用。但relaxin的抗心肌纤维化的机制远未阐明。目前研究认为relaxin可能是通过下列途径发挥作用的：1、relaxin能显著的抑制纤维母细胞的增殖；2、relaxin抑制胶原的合成、分泌及在组织中的沉
