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1、抗菌药物的临床应用抗菌药物临床应用的基本原则：应用指征应用抗菌药物指征：诊断为细菌性感染者临床初步诊断的细菌性感染者病原检查确诊的细菌性感染者由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染无指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据病毒性感染者抗菌药物临床应用的基本原则：何时用？尽早查明感染病原，选用抗菌药物原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验住院病人：抗菌治疗前留取相应标本门诊病人可以根据病情需要开展药敏危重者可先经验治疗，后目标治疗发病情况、发病场所、原发病灶基础疾病等推断最可能的病原菌结合当地细菌耐药状况抗菌药物临床应用的基
2、本原则：了解药物据抗菌作用特点选择用药药效学(抗菌谱和抗菌活性)人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案1抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物给药剂量：治疗剂量范围给药途径：轻症感染可接受口服给药者尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案2给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外
3、)疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72小时，特殊情况特殊对待1败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发抗菌药物临床应用的基本原则：联合治疗抗菌药物的联合应用要有明确指征：不明病原的严重感染单一抗菌药物不能控制混合感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物青
4、霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合两性霉素B与氟胞嘧啶联合。3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗必须注意联合用药后药物不良反应将增多抗菌药物的作用机制阻断细胞壁的合成青霉素类，头孢菌素类，万古霉素和杆菌肽等损伤细胞浆膜，影响通透性多粘菌素，两性霉素B和制霉菌素阻止核糖体蛋白的合成氨基糖甙类，四环素，氯霉素，红霉素影响叶酸代谢磺胺类，异烟肼，乙胺丁醇等阻断DNA，RNA的合成奈丁酸，喹诺酮类，利福平，阿糖腺苷，新生霉素细菌耐药性的发生机制灭活酶或钝化酶的产生：使抗生素失去抗菌活性，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效内酰胺酶氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷类钝化酶等抗生素
5、的渗透障碍：导致抗生素无法进入细胞内细菌细胞壁障碍胞膜通透性靶位的改变，使抗生素不能发挥作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使之与磺胺药的亲和力大为降低而导致对磺胺耐药其他：如细菌代谢状态的改变，营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加抗菌药物种类2-内酰胺类青霉素类头孢菌素类其它-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类糖肽类林可霉素类磺胺类四环素其它抗菌药物Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters抗菌药物血浓度和用药方法的关系输液小壶峰值高，但曲线下面积小100毫升液体静滴30-60分钟峰值稍低，但曲线下面积大500毫升液体静滴血药浓度低，常
6、低于细菌的MICPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersMPC-防细菌变异浓度MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生-内酰胺类青霉素头孢菌素其它-内酰胺类-内酰胺类抗菌药物在感染性疾病中的地位-内酰胺类是最常用的抗菌药物处方药头孢菌素类又是-内酰胺类中处方量最大的一类-内酰胺类抗生素PK/PD特点3?时间依赖性抗生素药效作用与维持较高浓度的时间有关，PK/PD参数
7、是TMIC，一般24小时内，血药浓度高于MIC的时间应维持在40%-50%以上仅有一定的抗生素后效应（Postantibiotic,PAE）或没有低于MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用-内酰胺类抗生素耐药机制细菌产生-内酰胺酶水解药物某些细菌的PBP发生变化，内酰胺的亲和力降低细菌细胞壁与细胞膜的渗透性改变某些细菌具有泵出机制青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒性低对敏感菌疗效肯定价廉青霉素类青霉素G对G需氧菌与厌氧菌、G球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体有抗菌作用对-内酰胺酶不稳定，故产酶菌对其耐药，目前耐药比例明显增高主要适应证为：敏感菌株所致的各种感染，包括肺炎、丹毒、蜂窝组织
8、炎、中耳炎、气性坏疽、白喉、破伤风、淋病、梅毒等青霉素类?耐酸青霉素：苯氧青霉素，青霉素V耐酸，口服吸收良好。适用于敏感菌所致的轻症感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒、肺炎等，亦可用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。青霉素类耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林对葡萄球菌所产的-内酰胺酶稳定，对产酶金葡菌有抗菌活性。主要用于耐青霉素金葡菌感染所致的心内膜炎、肺炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等，亦可用于凝固酶阴性葡萄球菌感染。对其它革兰阳性菌的作用弱于青霉素，对革兰阴性菌无抗菌活性。4青霉素类? 广谱半合成青霉素无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林对-内酰胺酶不稳定，铜绿假单胞菌耐药。? 主要
9、适用于肠球菌和敏感革兰阴性杆菌所致的肺炎、胆道感染和尿路感染等，亦可作为治疗伤寒或伤寒带菌者的选用药物。有抗假单胞活性：羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌的多数革兰阴性杆菌有抗菌活性，对革兰阳性菌的抗菌活性较青霉素弱，对-内酰胺酶不稳定。? 青霉素类主要作用于G-菌的青霉素：美西林、替莫西林抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌有良好作用，铜绿假单胞菌、不动杆菌、G+球菌对之耐药。替莫西林对-内酰胺酶高度稳定。? 主要用于肠杆菌科细菌引起的尿路、呼吸道及软组织等感染。青霉素类的抗菌谱不产酶产酶菌肠球菌大肠流感绿脓G+沙志贺奇沙雷青霉素G+-耐霉青+-氨青+-+-哌拉
10、+-+头孢菌素特点具有青霉素类优良属性广谱、覆盖常规致病菌耐酶、耐酸副反应少第一代头孢菌素对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶所水解主要用于产青霉素酶金葡菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠、肺克、奇变等）G+G-第一代头孢菌素耐酶血浓度蛋白结合率肾毒性其它头孢噻吩+中中中单低体内代谢头孢噻啶+不耐高低明显入CSF头孢氨苄+耐低低低头孢唑啉+耐高高单低5头孢拉定+耐高低低无钠第二代头孢菌素对G+菌的作用：一代二代三代-对G菌的作用：一代二代三代对产气、肺克、枸橼酸杆菌有作用头孢呋辛cefuroxime低毒、耐酶头孢替安cefotian难入脑头孢孟多cefammand
11、ole出血倾向第二代头孢菌素头孢呋辛Cefuroxime对革兰阳性球菌活性较差，对流感杆菌和淋球菌所产的-内酰胺酶稳定敏感：大肠杆菌、奇变杆菌、普变杆菌、普鲁菲登菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、柠檬酸杆菌和不动杆菌耐药：肠球菌和李斯特菌耐药，沙雷菌大多耐药，铜绿假单胞菌完全耐药第三代头孢菌素对金葡菌的作用较第一代差，MRSA和肠球菌耐药，溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌和奈瑟菌对其则高度敏感对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对铜绿假单胞菌有作用，但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属和沙雷菌属的某些菌株常耐药组织分布好，脑脊液浓度高，部分品种胆汁浓度高，半减期相对延长第三代头孢菌素肠杆菌科绿脓
12、耐酶排泄其它头孢噻肟+耐肾肝内代谢头孢哌酮+不耐肝胆出血倾向头孢曲松+耐肝胆半衰期长CSF高头孢他啶+耐肾免疫缺陷者感染第四代头孢菌素对-内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强头孢吡肟头孢吡肟（马斯平）与-内酰胺酶的亲和力更低对某些染色体介导-内酰胺酶较第三代稳定对细菌细胞膜的穿透性更强对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强头孢匹罗6对-内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较
13、许多第三代头孢菌素为强对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强其他-内酰胺类头霉素氧头孢烯类碳青酶烯类-内酰胺酶抑制剂单环类头霉素二代头孢特点+抗厌氧菌头孢西丁头孢美唑头孢替坦氧头孢烯类三代头孢+抗厌氧菌拉氧头孢moxalactam出血倾向氟氧头孢Flomoxef血浓度高未见出血倾向氨曲南特点窄谱对G-杆菌有强大活性肠杆菌科G-球菌流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好铜绿假单胞菌与头孢哌酮相仿-内酰胺酶抑制剂三种-内酰胺酶抑制剂的比较-内酰胺类+酶抑制剂氨苄西林-舒巴坦优
14、立新,倍舒林阿莫西林-克拉维酸安灭菌，强力阿莫仙替卡西林-克拉维酸特美汀头孢哌酮-舒巴坦舒普深哌拉西林-他唑巴坦特治星，锋太灵7碳青酶烯类亚胺培南亚胺培南（imipenem）为硫霉素的脒基衍生物，抗菌谱极广，抗菌活性甚强，对G-菌、G+菌、需氧菌和厌氧菌皆有良好抗菌活性嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药临床上亚胺培南与等量人类肾去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin,泰能）合用可阻断本品在肾脏的代谢，增加尿道原形药物浓度，并消除其单用可能产生的肾毒性西司他丁无抗菌作用碳青酶烯类美罗培南美罗培南（meropenem）对人类肾去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用对葡萄球菌和肠球菌作用稍弱于亚
15、胺培南。对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南更强对分枝杆菌亦敏感。对厌氧菌的活性与亚胺培南相仿。对-内酰胺酶稳定。氨基糖苷类氨基糖苷类静止期杀菌剂浓度依赖性抗菌药物，PAE稳定不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效价格便宜不同程度耳肾毒性氨基糖苷类作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌剂，杀菌完全耐药机制：因细菌产生钝化酶而失活或因细菌细胞壁渗透性改变而致抗菌药物无法进入氨基糖苷类的特点水溶性好，性质稳定，在碱性环境中抗菌活性较强口服不吸收，与血清蛋白结合率低，血中半减期为23小时，但进入内耳淋巴液半减期长达1112小时，具耳、肾毒性氨基糖苷类PK/PD参数? 属药物浓度依赖性抗生素，抗菌作用决定于峰浓度其药效学参数是AUIC(24小时曲线下面积（AUC）/MIC)，对免疫健
