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1、正确认识美容注射剂产品鉴于网上美容注射产物事物名称繁多，但实际上真正被国家药监局获准使用的并没有几种，网上检索到的文章也大多有倾向性，本文主旨是让各人对国际上承认的胶原卵白及其它美容填充物产物有个简单客观的认识，以避免上钩受骗，甚至造成不可挽回的损失。1胶原卵白简介胶原卵白是具备独特布局的一族卵白质，广泛存在于哺乳动物组织中，约占总卵白质的30%以上，胶原卵白为骨、皮肤、肌腱和韧带供给生物力学性能、控制发育中的细胞基因表型。1.1 皮肤中的胶原胶原是皮肤的主要组成部分，供给弹性和支持。成年人皮肤中主要为I型胶原(80 85%)和III型胶原(10 15%)，是由皮肤的成纤维细胞以溶胶原(pro
2、collagens)的形式合成的。在铜和vitC存在的情况下，在赖氨酸羟化酶催化下，脯氨酸和赖氨酰残基被羟化，链形成三螺旋排泄到细胞外基质，之后前肽的C-，N-末端被裂解，I型胶原包括2个1链和1个2链，而III型胶原个三个1链，之后胶原分子和其它非胶原分子形成原纤维。在人衰老的过程中，皮肤的布局卵白不停变化，导致皮肤老化，表皮和真皮萎缩，表皮突变平，自然老化皮肤的成纤维细胞在体内和体外合成胶原减少。外源性老化皮肤发生皮肤增厚，胶原产量减低20%以上，也发生表皮萎缩，断开和无序的胶原束。胚胎期，III型胶原多于I型胶原，而生人后以I型胶原为主，但是伴随老化，人类皮肤的III型胶原增加。细胞外基
3、质（MMPs）中的胶原酶能降解胶原，研究显示辐射会增加MMPs，增加胶原降解，导致皮肤老化。医生和研究职员试图进行软组织增高术进行美容，因老龄皮肤胶原缺乏，因此胶原用于皮肤美容广受关注。1.1.1 型胶原的布局型胶原是含量最多研究最透彻的胶原，占生物体胶原总量的90%摆布。型胶原一般为白色、透明、无分支的原纤维，是由两条相同的1()链和一条2()链组成的异质胶原(Heterotypic Collagen)。每条肽链的相对分子质量约为100000，由1052个氨基酸残基组成，直径约1.5 nm，长300nm。1()和2()肽链的螺旋区含有338个(Gly-X-Y)反复序列，X常为脯氨酸，Y常为羟
4、脯氨酸或羟赖氨酸。因此，甘氨酸约占1/3，脯氨酸和羟脯氨酸占1/5以上，另有大量的羟赖氨酸和丙氨酸。链中吡咯环的存在使N-C键不能自由扭转，构成左手螺旋，螺距为0.87 nm，每转一圈约有3.3个氨基酸残基。三条链依靠侧链残基相连，最小氨基酸甘氨酸残基位于三股螺旋内侧，螺距为96 nm，每圈有36个氨基酸残基，形成了原胶原(tropocollagen)分子特有的三股螺旋布局。肽链中酸性和碱性氨基酸大都集中分布在必然的区段，使得肽链上交替出现着极性和非极性氨基酸区域。两分子可以经由过程极性区和非极性区的静电引力彼此聚合，处于统一轴线上的先后两个原胶原分子保持必然的距离，形成了胶原原纤维的疏区和密
5、区，透射电镜观察可见型胶原的原纤维出现67nm的周期性横纹(称为D周期)，一个型胶原分子约长4.4个D周期，分子间的间隙为0.6D。1.1.2 型胶原的布局型胶原是人体组织中含量位居第二的胶原卵白，往往伴随着型胶原的出现而出现，是构成腔状组织(如肺、肝、真皮、脾和血管等)网状纤维的重要组成部分，其分子由1()链组成的同质三体(homotrimer)，由1029个氨基酸残基组成，长约300 nm，具备类似于型胶原的四级布局。1()链的三条螺旋链的C末端部位氨基酸序列为Gly-Ala-Pro-Gly-Pro-Cys-Cys，两个半胱氨酸在三条链间形成二硫键结合。1.2 胶原卵白的生物降解胶原或其前
6、体由细胞合成释放到细胞外，在胶原分子螺旋部分的特定部位裂解出3个酶链形成凝胶多肽。多肽在细胞外间隙中或被中性卵白酶水解，或被白细胞或巨噬细胞吞噬，而在细胞内被溶酶体酶降解。1.3 胶原卵白的免疫原性胶原作为医疗器械产物最重要的特点在于其免疫原性较低。胶原虽然是大分子物质，但布局反复性大，与其它具备免疫原性的卵白质相比，胶原的免疫原性非常低。出格是它在以胶原组织和纯化胶原形式使用时，这一优势更为明显。研究还发现，型胶原的免疫原性比其它型胶原都要低得多，这也是型胶原应用最广的原因之一。值得注重的是，胶原的主要免疫原性位点是在分子的C、N末端区域，这两个区域是有短的、非螺旋氨基酸序列所组成，又叫端肽
7、;它可在提取胶原时，当选择性的水解或去除而失活;仅在胶原分子三股螺旋内保留微弱的免疫原性。因此，在制备可溶性胶原医用产物时，应尽量除去胶原的端肽。但以胶原组织基使用的生物质料，则应保留端肽，目的是生存交联位点，赋予组织质料所需要的完整布局。医用胶原制备的主要目的是除去组织中的非胶原成分和抗原物质，获得高纯度的胶原肽、胶原纤维或胶原组织。2、医用可注射胶原可溶性胶原经纯化后可制成注射胶原。是一种典型的胶原产物，是利用各种物理和化学的方法对取自动物的天然胶原进行处置惩罚而得到的具备特定的填充、治疗等效能，同时又有良好的生物相容性和可生物降解性的溶液型胶原，是相分离的胶原纤维在水溶液中浓缩的分散体。
8、这种胶原产物的优势在于它的低免疫原性、可再次形成与天然胶原纤维相似的纤维布局，并与寄主细胞和其它结缔组织成分保持正常的互动。可溶性胶原在适当的缓和冲突液中，加热至身体的温度时，即可在组织中原位形成纤维，或在步入组织之前形成纤维。在后一种情况下，胶原溶液还应保持适当的流变性能，以使其能以液体形式注入组织的指定部位，再形成不溶性的纤维。更为重要的是，注射性的外源性胶原卵白是细胞生长的良好环境。胶原卵白注入矫形部位后，寄主的成纤维细胞、脂肪细胞及毛细血管便向该胶原基质中迁移生长。长入的血管向移植物供给营养成分，迁移步入胶原基质的成纤维细胞进一步合成新生橡胶原，产生与寄主相同的组织布局，并与寄主胶原一
9、起生长下去，从而解决了无生命填料与机体自身组织不同步的矛盾。这种方法对软组织的扩增、恢复，出格是对矫正各种皮肤断面缺陷非常有用，应用于面部大概轮廓矫正，隆鼻术，缺刻性瘢痕、软组织萎缩和衰老褶皱与皱纹等。还可用于食管括约肌、声带的修复、牙周方面的治疗。因为其来源广泛，操作使用简单，见效快速、明显、有效，所以海内外学者做了大量的相干研究这也促进了其迅猛发展。2 注射胶原卵白发展史可注射胶原是1975年首先由美国加利福尼亚Palo Alto公司开发的（商物品名称为Zyderm Collagen Implant），1977年第1个注射用牛胶原充填剂产物-Zyderm 问世，1981年正式被FDA批准使
10、用，不久，Zyderm 也成功上市,其后又有Zyplast产物出现。据统计，19811985年间接受Zyderm注射胶原治疗的达15万人数，到1992年就达到75万人数以上。法国、日本等国家也出产出不同液体浓度和处置惩罚的注射性胶原制品，并已用于临床。但在20世纪90年代后半期，可注射胶原卵白的研究有所减缓，几年内几乎没有新的研究或临床陈诉。进人21世纪往后,人们又重新对可注射胶原产生浓厚的兴趣，研究陈诉也呈上升趋向。最近，人源胶原卵白制剂已经开始得到越来越广泛的应用，2003年3月FDA批准了第一个人可以投放市场的从人真皮细胞提取的胶原填充物产物，CosmoDerm和CosmoPlast（I
11、NAMED Corporation）。海内今朝（2009年末）只有一种胶原卵白注射剂被批准上市，名为双美I号，原质料来源与猪胶原卵白。3注射用胶原蛋分类单纯的注射用胶原卵白主要有人胶原和动物胶原两大类。前者又可分成自体和异体两类，后者以牛胶原为主，也有少量为猪胶原制品。(1)人类自体胶原：如Autologen（Collagenesis出产，未获得FDA批准），该产物没有异体、异种胶原所产生的过敏和疾病传播的弊端，主要来源于美容整形手术时获取的自体皮肤，经过冷冻、运送至厂家处置惩罚后形成的胶原。(2)人类异体胶原：有Dermalogen、Cosmoderm、Cosmoplast以及Cymetra
12、。CosmoDerm I 、II和CosmoPlast (Inamed)是从人胶原高度纯化的可注射性埋植剂. 2003年FDA授权用于颜面部美容外科，是唯一被FDA授权用于皮下填充剂的人源胶原。这些胶原是从人皮肤成纤维细胞的单细胞株中收获的，这个细胞株十年以来一直用于打造人源性组织。这些细胞产生天然胶原，分离纯化后用于注射。这些细胞经由过程了多种检测病毒、逆转录病毒、致肿瘤性的测试。CosmoDerm II 的胶原含量是CosmoDerm I的二倍。CosmoDerm和CosmoPlast包装在1 ml注射器中。避光并且需要冷藏（不用冷冻）。通常用30号针头注射。CosmoDerm 被FDA批
13、准用于浅的皱纹或粉刺瘢痕，注射在标浅的乳头状真皮处。CosmoPlast 注射在中到深层的真皮用于矫正更显著的皱纹和伤疤。但是还没有确定CosmoDerm用于丰唇的安全与有效性。他的流动性和Zyderm相似，并且也像Zyderm一样必需过度注射，因为它溶解在可吸收的盐水中。CosmoDerm I每年只允许用30 ml. CosmoDerm II和 CosmoPlast每年只允许用15。疗效可持续3到6个月仅有1.3%病人使用CosmoDerm和CosmoPlast后发生超敏反映，这远远低于皮试阴性病人注射Zyderm/Zyplast时的发病率。FDA研究证实它不需要皮试，因此病人可以在第一次会
14、诊时就注射。它也含有0.3%的利好卡因，可减少注射的疼痛。禁用于利好卡因过敏的患者。428位在上臂皮肤注射CosmoDerm I的受试者，2个月后出现感冒类似症状（4.1%），流感类似症状2%，泌尿道感染1%。疗效时间与牛胶原类似。还没有前瞻性研究证实它的最大容积存留时间Cymetra (LifeCell Corp.， Palo Alto，Calif.) 是可注射的微粒化的AlloDerm，2000经由过程FDA认证. 他的原料来源于组织银行，去除皮肤细胞后，应用金属卵白酶抑制剂稳定皮肤基质裂解为微粉化的微粒后装入注射器，应用时需要水合这些粉末。Cymetra是将330-mg干的微粒装在5-m
15、l注射器.经由过程1 ml 1% 利好卡因活化后经由过程26号针头注射于皮下空间. 因为它水合后更为黏稠，所以需要一个大口径的针头注射。证实它可用于，鼻唇褶、唇、粉刺和缺刻疤痕疗效为3到9个月.Cymetra的优点是因为去除了细胞主要组织相容抗原复合物I和II，所以没有免疫应答发生，不需要皮试。但是因为Cymetra的颗粒大(100 m)，注射时没有其它埋植剂流利，因为针头粗，注射时更疼。因此不允许皮内注射。病人注射后要预告可能会发生注射后浮肿。而且要制止用于眼周的皱纹矫正和眉间外形修复，以制止血管内注射和移动。Cymetra含有抗生素，因此对抗生素过敏的病人不能注射。因为这些是皮肤银行的原料，FDA还没有进行正式的临床研究和与其它质料的比较。报道的临床结果大多没有对照。没有临床试证验实他的疗效较其它胶原制剂长。(3)动物胶原：牛胶原，是最早的非自体注射填充剂，以Zyderm/、Zyplast(Inamed Aesthetics， Santa Barbara，Calif.)为代表。Zyderm I 在1981年被FDA批准使用， Zyderm II 在1983. Zyplast在1985. Zyderm I含有3.5%的牛真皮胶原，其中9
