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1、免疫检查点疗法大盘点引言：近年来，癌症兔痕沿疗的llfi床应用取得了昱著迸展已经随为堆手术.放疗.化疗、靶向酒疗后癌症的另一有效治疗手段。在各种免疫治疔万式中,晃疫检查点疔法是n I !* Afcr.i.ar近年来，癌症免疫治疗的临床应用取得了显著进展，已经成为继 手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症的另一有效治疗手段。在各种免 疫治疗方式中，免疫检查点疗法是近几年获得突出疗效的治疗方法。免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度 和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程 中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是 通过共抑制或共刺激信号等一系列
2、途径以调节 T 细胞活性来提高抗肿 瘤免疫反应的治疗方法。Hsi-y 4lmyw图片来源：Ann Transl Med. 2015 Oct;3(18):267细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 ( CytotoxicT-Lymphocte- associated Antigen-4，CTLA-4 )和程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed Death protein-1, PD-1)是目前研究相对透彻的免 疫检查点分子，目前全球已批准上市的三种免疫检查点抑制剂主要是 靶向这两个免疫检查点分子，分别是2011年批准的特异性结合T细胞 表面CTLA-4受体的抗体类药物Ipilimumab以及2
3、014年批准的特异 性结合 T 细胞表面 PD-1 受体的抗体类药物 Pembrolizumab 和Nivolumab。除了上述两个主要的免疫检查点外，各大药企同时也将 研发目光转向开发新的作用靶点，如 TIM3、LAG3、KIR、GITR、VISTA、IDO1、4-1BB、TDO2 等。除已上市的三种免疫检查点抑制剂外，目前正处于临床试验阶段的免疫检查点抑制剂总结如下：TrAHifllimumab1叩IIKSPUIIIzunuM(Cr-mL)CurcTcshIIMEE1060eA htf.SU)用寸1氐IH行H歸(A5MEINATaft国断利黛ro-uIIIMSR-MlOJiat=1因蛊克r
4、ElGtururwiAbin参垠性骨13 Ft|曙辭护沖IEK1-JiiamIOT-1IILISeR回诽!W-1*Grilur 品凶规lbifi趙事咸实律毎INP32I*事甲丈里脏竿:御宪O心LftG-3-II删!刊哪IE百千:天总总宝LA03I口宿芋藕离序帕CTLA-4抑制剂CTLA-4位于活性T细胞表面，其胞内段包含一个免疫受体酪氨酸 抑制基序(ITIM )，其配体B7.1、B7.2与其结合后，ITIM募集蛋白 酪氨酸磷酸酶家族，逆转第一信号刺激导致的信号分子磷酸化，从而 抑制 T 细胞活化，主要在免疫系统活化早期发挥作用。目前进入临床 试验和上市的CTLA-4抑制剂有Ipilimumab
5、和Tremelimumab两种， 其中Ipilimumab是全球首个获批上市的免疫检查点抑制剂，是全人源 化的IgG1单抗，其主要适应症是不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤; 而Tremelimumab是全人源化的IgG2单抗，目前进行临床试验的适 应症主要是晚期恶性黑色素瘤和间皮瘤。PD-1抑制剂PD-1是T细胞表面的重要抑制分子，其胞内段含有一个I TIM和 个免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)，ITSM介导了蛋白酪氨酸磷 酸酶家族磷酸酶的募集以及对 T 细胞活化信号的抑制，其配体为 PD- L1和PD-L2，主要在免疫系统效应期的肿瘤微环境中发挥重要作用。 目前已批准上市的免疫检查点抑制剂
6、Pembrolizumab和Nivolumab 均为PD-1抑制剂，除此以外目前正处于临床试验的PD-1抑制剂还有 Pidilizumab ( CT-011 )和 MEDI0608 ( AMP-514 )。其中Pembrolizumab是人源化IgG4单抗，主要适应症是晚期或 不可切除的恶性黑色素瘤；而Nivolumab是全人源化IgG4单抗，其 主要适应症是恶性黑色素瘤及BRAF V600野生型不可切除性或转移性 黑色素瘤。PD-L1 抑制剂PD-L1 和 PD-L2 是抑制连接 PD-1 受体的 B7 家族分子的配体， 其中 PD-L1 在多种肿瘤细胞和肿瘤微环境中造血细胞中有诱导性的表
7、达，其表达水平与某些恶性肿瘤的临床表现呈现负相关。目前处于临 床试验的 PD-L1 抑制剂包括 MPDL3280A、MEDI4736 和 MSB- 0010718C 等，其中 MPDL3280A 是全人源化的 IgG1 单抗，与 PD- L1 高亲和力结合后阻断了 PD-L1 与 PD-1 即 B7.1 的相互作用，达到 抑制 PD-1/PD-L1 通路的作用，临床试验的适应症主要为非小细胞肺 癌和移行性膀胱癌。IDO-1 抑制剂吲哚胺2,3-双加氧酶(ID01)是分解色氨酸(tryptophan )的 重要酶，在多种肿瘤细胞中表达，介导肿瘤诱导的免疫抑制。目前处 于临床试验的 ID0-1 抑
8、制剂主要有 Elotuzumab、INCB024360、 Indoximod( NLG-9189 )和NLG-919等，其临床适应症主要是乳腺 癌、多发性骨髓瘤和实体瘤等。KIR 抑制剂杀伤细胞免疫球蛋白样受体( Killer-cellImmunoglobulin-like Receptor，KIR )是表达在NK细胞和部分T细胞表面的受体，能特异 性识别细胞表面 MHCI 类分子并与之结合，从而发挥免疫调节功能。 Lirilumab( BMS-986015 )是一种人源化KIR单抗，其临床适应症主 要是血液学或实体瘤。LAG-3 抑制剂淋巴细胞活化基因 3 蛋白( LymphocyteAct
9、ivation Gene 3 protein，LAG3 )是分布于活化T细胞、NK细胞和树突状细胞中的一 种可与 MHCII 类分子结合的免疫负调节分子，具有维持内环境稳定和 参与免疫调节的功能，与肿瘤的发生发展密切相关。目前处于临床试 验的LAG-3抑制剂主要有IMP321和BMS-986016，其临床适应症主 要为黑色素瘤、血液学或实体瘤。4-1BB ( CD137 )抑制剂4-1BB ( CD137 )是表达在活化T细胞表面的TNF家族成员，是 一种可诱导的T细胞表面受体，4-1BB及其配体是CD28/B7共刺激信 号途径之外的另一重要共刺激分子，其介导的协同刺激信号能促进 T 细胞活化
10、、增殖、分化。目前处于临床试验阶段的 4-1BB 抑制剂主要 有Urelumab(BMS-663513)和PF-05082566，其临床适应症主要为 血液学或实体瘤。0X40( CD134)抑制剂OX4O( CD134 )是表达于活化T细胞表面的TNF家族成员，能 提供T细胞增殖和刺激信号，诱导Th2细胞产生细胞因子，促进B细胞分 化成浆细胞,促进抗体产生等。目前处于临床试验阶段的 0X40 抑制剂 有MEDI6469，其临床适应症主要为实体瘤。参考文献：1 .M右rquez-RodasI, Cerezuela P Soria A, Berrocal A, Riso A, Gon zalez-
11、Cao M, Martin-Algarra S.Imm une checkpo int in hibitors: therapeutic advances in melanoma.Ann Transl Med.2015 0ct;3(18):2672.Ito A, KondoS, Tada K, Kitano S. Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors.Biomed Res Int. 2015;2015:6054783.Agarwala SS. PracticalApproaches to Immunotherapy in the Clinic. Semin 0ncol. 2015 Dec;42 Suppl3:S20-7(来源:CellularMedicine 2015-12-10 )
