肿瘤治疗进入免疫时代

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1、肿瘤治疗进入免疫时代导语肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高免 疫细胞杀伤的敏感性，或应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀 伤肿瘤、抑制肿瘤生长。目前肿瘤免疫治疗已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺 癌等的治疗中被证明其强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国 FDA(Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创 新性，在 2013 年被科学杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为 继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤免疫治疗热度不

2、断攀升：近年来，免疫疗法在针对黑色素瘤、肺癌、肾癌、胃 癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌等肿瘤的治疗临床研究上都取得了令人惊喜的临床进展。 由于其突出的疗效和创新性，肿瘤免疫治疗在 2013 年被美国科学杂志评为年度最 重要的科学突破，研究热度不断攀升。那么，究竟什么是肿瘤免疫治疗？ 免疫治疗：利用自身免疫系统杀伤癌细胞“简单的说，肿瘤免疫治疗就是利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞。”中 国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会主任委员、北京大学肿瘤医院副院长、肾癌黑 色素瘤内科主任郭军教授介绍，“异物入侵机体时会形成抗原，激发机体的免疫系统， 但肿瘤会释放一些信号分子来刹住机体免疫系统发挥作用，

3、而肿瘤免疫治疗就是对 抗肿瘤这种刹车系统，从而让机体免疫系统重新正常工作，最终控制和杀伤肿瘤细 胞。”肿瘤免疫治疗并非全新疗法。其实，有关如何应用免疫学方法来治疗癌症的研究已有一百多年的历史。 19 世纪九 十年代，美国外科医生 WilliamColey 将细菌注入肿瘤患者体内以诱导免疫应答，并研 发出第一支肿瘤疫苗。此后，肿瘤免疫治疗研究经历了漫长的探索期，研究人员一直努 力开发新的免疫疗法和新药物。多种免疫疗法现已应用于临床。目前临床上已在使用且证实有效的免疫疗法主要有免疫检查点抑制剂、单克隆抗 体、癌疫苗、细胞因子、非特异性免疫疗法等。还有更多的免疫疗法正在试验阶段。由于肿瘤免疫治疗作用

4、的是人体自身的免疫系统，所以理论上来说，它可应用于多 种肿瘤治疗，并且在临床治疗中都呈现出应答持续时间长和停药以后持续应答的两个特 点。人体免疫系统如何杀灭癌细胞？正常人体内经常会出现基因突变的细胞，其中，肿瘤细胞(t umorcell )会产生肿 瘤特异性抗原(tumor antigen)。树突细胞(dendritic cell，简称为DC细胞)将肿 瘤抗原呈递给T淋巴细胞(Tcell )后，未受抑制并且激活的T细胞能够识别肿瘤特异 性抗原并杀死肿瘤，这就是机体内的抗肿瘤免疫机制。然而，由于人体免疫功能低下或是肿瘤细胞的抑制，体内免疫细胞识别或杀伤肿瘤 细胞的能力被削弱，从而给了肿瘤细胞越来

5、越大的生存空间，导致了肿瘤的发生发展。免疫治疗：“踩油门”、“松刹车”，重新激活自身免疫。肿瘤免疫疗法的核心是重新激活肿瘤患者 T 细胞的抗肿瘤反应，增强免疫系统对肿 瘤细胞的识别与杀伤能力。如果把 T 细胞看成一辆汽车的话，可以用针对 OX40 等活化性因子的激动性抗体来 “猛踩油门”，或者使用针对 CTLA-4、PD-1/PD-L1 等抑制性因子的抑制性抗体来“松 开刹车”，让 T 细胞摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。免疫疗法让肿瘤患者看到新希望。肿瘤免疫治疗的 PD-1 抗体为黑色素瘤患者再一次带来了希望。据了解，黑色素瘤 堪称“癌王”，其转移率高、治疗难度大、死亡率高

6、。通过 PD-1 抗体治疗的黑色素瘤 患者，其生存期可延至两年以上，部分患者在出现应答后停药仍能长期生存。此外，通过免疫疗法，晚期非小细胞肺癌比标准化疗死亡风险降低 27%-41%，而其 应用于肾癌、膀胱癌、血癌、头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在试验之中。 吴良有：需进一步推进癌症危险因素综合防控“我国每年新发癌症病例为 337 万例，死亡人数高达200 万之多。癌症防控已成为 我国不容忽视的问题。”近日，在由国家卫生与计划生育委员会与清华大学共同发起的 公共健康领域权威品牌盛会第十届中国健康传播大会上，国家卫计委疾病预防控制局慢 病处吴良有处长指出，我国癌症发病率接近世界水平，但死亡

7、率高于世界水平，且男性 高于女性，城市高于农村。在癌症的死因排名中，肺癌位列第一，这与环境污染、老龄 化、吸烟、不健康生活方式等因素密切相关，因此应进一步加强对癌症危险因素的综合 防控。癌症发病率居高不下，主因竟是人口老龄化。近年来，由于大气污染、过度劳累、吸烟等多重因素导致肺癌已成我国男性癌症的 第一死因，而乳腺癌则是女性第一死因。吴良有分析，尽管吸烟、环境污染、不健康生 活方式都可能诱发癌症，但这些都不是主因，“根”在老龄化进程加快。据悉，国际上的 62 种主要癌症，大部分是人们在 60 岁-70 岁后高发。“人的寿命 延长了，癌症也增多了。这与世界癌症的发病原因相同。”吴良有说，“值得兴

8、奋的是， 中国癌症患者的死亡率并未呈上升趋势，而是呈逐年下降态势，这应归功于不断提高的 医疗技术以及早诊早治。”对于未来癌症的发病流行趋势，吴良有指出，有些癌症像食管癌、肝癌将呈下降趋 势，而乳腺癌、结直肠癌将呈上升趋势。“近年来我国在高发区开展内镜染色筛查食管 癌，通过这种早筛早治，大大降低了食管癌发病率和死亡率；乙肝疫苗的大范围接种也 导致了肝癌的发病率逐年下降。但是随着女性压力增大，经常熬夜等不健康的生活方式， 乳腺癌的发病几率会增加，居民饮食结构的变化会对结直肠癌的发病产生不利影响。”提高癌症患者生存率需“规范治疗技术”。值得关注的是，我国肿瘤患者 5 年生存率仅为 30%，这与发达国

9、家的癌症防治水平 存在较大差距。“中国癌症防治整体水平还有很大的提升空间，需要进一步加强危险因 素的综合防控。对发病率高，筛查手段成熟的癌症，要扩大筛查和早诊早治的覆盖面， 对筛查手段还不成熟的癌症要通过联合攻关，优化筛查适宜技术。对于发现的患者，要 强调规范化治疗，运用免疫治疗等新技术和个性化的治疗方案，提高患者生存率和生活 质量。”吴良有说。据悉，近年来，肿瘤免疫治疗作为一种有效的创新治疗方案已成为肿瘤治疗研究领 域的大热点。简单来说，肿瘤免疫治疗就是利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞， 目前国际上广泛用于肺癌、及黑色素瘤的治疗中。除规范医疗技术，吴良有建议，癌症的防治工作还需要政府、

10、媒体、个人一同参与： 政府应从源头抓起，加大控烟力度、严控食品安全等，而卫生部门应在全国范围内大力 推广癌症的筛查和早诊早治工作；媒体应加大公众防癌宣传力度，制作各种形式的防癌 公益广告、专题节目及影视文艺作品；而作为公众，应从日常生活做起，改变不良生活 习惯，多运动，这样才能让我国癌症发病趋势早日呈现拐点。王洁：免疫治疗让肿瘤患者长期生存成为可能“目前，全球已有一些肿瘤免疫药物获批并开始临床应用，中国需加快脚步使肿瘤 免疫治疗药物尽快在国内获批上市。”近日，在北京举行的中国健康传播大会肿瘤免疫 论坛大会上，中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授表示，肿瘤免疫治疗是利用患 者自身免疫系统杀伤或

11、抑制肿瘤细胞的治疗手段，可作用于多种肿瘤治疗，满足患者治 疗方案的需求。靶向治疗在肺癌的治疗中得到快速发展。王洁教授表示，肺癌在中国居于恶性肿瘤死因第一位,肺癌发病的趋势首先表现为 年轻化，第二是女性的肺癌增多，原因是环境的污染、被动吸烟等等，三是肺腺癌的比 例增多。目前，通过十年的发展肺癌最大的进展是靶向治疗，那么，什么是靶向治疗呢？王 洁表示，在肺癌发病过程当中起关键作用的基因，叫驱动基因，针对这些基因去设计药 物，把携带这些特定基因的病人筛选出来做临床研究，得到一个很好的阳性结果，最后 这个药物进入临床实践。这就是靶向治疗。过去十年，靶向治疗在非小细胞肺腺癌治疗的发展是非常快速的。一系列

12、的驱动基 因被发现，尤其是在亚洲人群里面，发生比例较高的 EGFR 突变，让很大部分突变阳性 患者能够从靶向治疗中受益。而现在基因检测已经进入临床实践，尤其像北上广州城市 检测率这两年有所增高，跟国际有一定的差距，但还是有所升高，提示我们已经进入基 因分型的个体化治疗时代。肿瘤免疫治疗使一种药物治疗多种肿瘤。目前除了手术、化疗、靶向治疗等方法，还多了一项治疗手段免疫治疗，免疫 治疗可延长晚期肺癌患者的生存期。在整个免疫应答过程当中，T细胞是真正对肿瘤免 疫起作用的， T 细胞像是体内的卫兵一样，发现哪个地方有肿瘤和感染，就会出动消灭 它。王洁教授说：“免疫治疗是主动的免疫治疗。基于在T细胞调节

13、过程当中的两个通 路，一个是激活T细胞的通路，一个是抑制T细胞凋亡的通路，这两个通路的关键叫免 疫检查点，针对 T 细胞免疫检查点的单抗进入临床，得到很多数据，对肺癌能够起到很 好的作用。”王洁教授说：“这种利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞的治疗手段可作用 于多种肿瘤治疗，即我们会看到一个药物可治疗多种肿瘤，比如有某一药物在关于 20 个肿瘤类型的 50 多个试验中，作为单药治疗或联合治疗中的一种药物被广泛研究。如 果说过去十年是肺癌靶向治疗，那么未来将是免疫治疗的十年，这是我们大家已经看到 的。靶向治疗是基于肿瘤特点去找它的驱动基因，而免疫治疗是发动自身免疫系统对抗 肿瘤。”就目前来看

14、，肿瘤免疫治疗药物包括抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1类等，这些药物在 一些肿瘤治疗中取得一定的效果，如抗 PD-1 抗体治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等。2015 年 3 月，美国 FDA 用不到一周的创审批记录的时间批准了 nivolumab 用于治疗化疗后依 然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌，半年后，美国FDA又批准nivolumab用于治疗转移 性非鳞状非小细胞肺癌，而转移性鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌约占肺癌病 例的 85%90%。目前，全球已有一些肿瘤免疫药物获批并开始临床应用，王洁教授在会上呼吁：“中 国在肿瘤创新治疗上需加快脚步，如在肿瘤免疫治疗研发和应用上，加速缩小中

15、国在肿 瘤治疗上与国际间的差距，满足患者对于创新治疗方案的需求，如促进肿瘤免疫药物更 快到达中国患者，不仅仅是医学界的事，同时更多地依赖于各界的紧密合作，包括政府、 医药监管部门、学术界、医药企业等。”黑色素瘤发病率上升 新免疫疗法让肿瘤君“滚蛋”几年前的一部电影非诚勿扰 2中李香山患黑色素瘤病逝，让更多的中国人知道 了黑色素瘤。据了解，黑色素瘤堪称“癌王”，恶性程度几乎在所有肿瘤之上，死亡率高、转移 率高、治疗难度大，化疗、放疗均收效甚微。在2015 CSCO （中国临床肿瘤学会）年会来临之际，中国临床肿瘤学会恶性黑色素 瘤专家委员会主任委员、北京大学肿瘤医院副院长、肾癌黑色素瘤内科主任郭军

16、教授作 客新华网时表示，过去黑色素瘤一直被认为无药可治，属于最难有效治疗的肿瘤之 一，但随着医学技术的进步和治疗方法的不断提高，免疫疗法不仅让患者通过自身免疫 系统消灭癌细胞，并可延长生存期达两年以上。黑色素瘤患者每年新增近两万。根据 2014 年的世界癌症报告预测，未来 10-20 年，中国的癌症发病率与死亡 率仍将继续攀升。郭军表示，黑色素瘤在国外发病率非常高，白种人的发病率最高。在我国，虽然黑 色素瘤发病率不像肺癌、胃癌那么高，但近几年呈迅速上升趋势，每年新增近两万名黑 色素瘤患者。但提到癌症，很少有人能像电影滚蛋吧！肿瘤君里女主角熊顿那样坚强。在真 实地面对恶性肿瘤时，恶性肿瘤的治愈难度也是极大。尤其是恶性黑色素瘤，如何延长 患者的生命，曾成为一个世界性的难题。据了解， 2011 年，郭军带领团队在治疗黑色素瘤上获得国际性重大进展，发现C-Kit基因突变疗