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1、2022干骺端发育不良的分类及诊治进展（全文）摘要干骺端发育不良是一组罕见遗传性骨骼发育不良，其特征是干骺端形 态不规则，伴或不伴有其他骨骼畸形，骨外系统表现。根据最新的遗 传性骨病分类，将具有长骨干骺端改变的10种疾病归类为干骺端发 育不良。此类疾病表型异质性大，与多种遗传性骨病的表型重叠，应 在典型影像学特征的基础上，结合临床表型、分子遗传学检测以确诊。 本病目前尚无特效的治疗药物，针对发病机制相关信号通路的靶向治 疗药物正在研究中，生长激素对于改善患者身高的有效性和安全性仍 有待进一步研究。关键词干骺端；发育不良；遗传性骨病；诊断；治疗人类骨骼发育是复杂的过程，长骨末端的骨骺、生长板、干
2、骺端由不 同分化阶段的软骨细胞组成，其中骨骺是骨两端的软骨中出现的次级 骨化中心，生长板由软骨细胞和细胞外基质组成，组织学上可分为3 个不同的区域：静止区、增殖区和肥大区，干骺端位于长骨颈部，生 长板的肥大区边界。干骺端发育不良（metaphyseal dysplasia）， 也称为Pyle病，是一组具有遗传异质性的骨骼发育不良，其主要的特 征是干骺端形态不规则1。干骺端位于长骨的颈部，长骨骨干与骨 骺之间（如图1），含有连接软骨；干骺端是儿童期骨骼生长的部位，由小梁（海绵状）骨、血管，以及骨髓脂肪组织等组成，包含产生骨 骼和脂肪细胞的间充质干细胞及破骨细胞等。干器端软骨细胞的发育 受多信号通
3、路相关基因的调控，干器端发育不良在临床上以身材矮小、 四肢畸形为突出特点，也可伴有脊柱、骨盆等多部位骨骼畸形，以及 骨骼系统以外的组织器官受累，临床表现异质性大2。 -骨器生长板It费值号：GUI. GHR. IGFk iGfIR. STAT5S. IGFALS 沥汐PTHLP. IHH. PTH1R BMPfttB NPRS B W/MT职WMT$A. DVLla IGfJ域eiN黑：COL2A1. CO19A. COL10A1 COL11A. ACAN, COMP. MATN3. FIN1IflJOT号：SOX耻 SHOXh IARP7. BRF1, CTEBBP, PTPN11 SPRE
4、DL PRKAR1A. PIK3R1L ATI? DNA2t TRAIP. SMARCALL UG4. XRCC4. MCM9. RECQL4. ERCu MlPBl、IMMA. TRIMJ?. CPH7b SCARP* DHCR7. PCWTt CRiPT. POCL CUL7. OSLlt ORClt CDKN1C骨干-干器 COL10A1, PTH1L RMRP. POP1 , SSDS. EFLL ONAJCZ1, SRP54 MMP9 MMP1L RUNX2红色:调节干萌发育相关基因；蓝色:调节生长板发育相关基因;紫色:调控生长板及干萌发育相关基因图1干甑、生长板发育相关调控基因本病
5、的临床特征与佝偻病、骨骺发育不良等遗传性骨病表型谱高度 重叠，极易造成漏诊和误诊。本文主要介绍目前干骺端发育不良的诊 治新进展。1发病机制干骺端主要包括软骨细胞，而软骨细胞的增殖、分裂、凋亡受多种 信号通路、激素、旁分泌因子、细胞外基质分子和细胞内蛋白的调控， 包括印度刺激素(Indian hedgehog , IHH ) /甲状旁腺相关蛋白 (PTHrP)、成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP ) 等3。其中，调节干骺端软骨细胞的发育的基因，主要有调节甲状 旁腺激素相关蛋白受体(PTH1R ),及其他编码调节肥大软骨细胞终 末分化蛋白的基因如MMP13 、RUNX2 、COL
6、10A1 等发生突变引起 4-6。人类刺猬(hedgehog , HH )蛋白，分为3种亚型，即SHH (sonic hedgehog )、IHH 和 DHH ( desert hedgehog )，其中 IHH 主要存在于软骨细胞前肥大区和肥大区。HH/甲状旁腺素相关肽 (RTHrP )信号通路系统是干骺端软骨发育的重要调节通路，也是近 年研究的热点。HH通路是生长板调控的中心环节，与多条信号通路 协同调控生长板软骨细胞的分化。研究表明，激活的HH通路与甲状 旁腺素(PTH ) -RTHrP轴存在负反馈调节，共同对生长板上软骨细胞 增殖和分化进行调控7。此外，软骨细胞的分化还受到生长板调控信
7、号通路其他基因的影 响，如旁分泌途径、细胞外基质途径相关基因。因此，在一些旁分泌 途径、细胞外基质相关基因导致的遗传性骨病中，也可合并干骺端发 育不良，相关基因如图1所示。2病因及分类干骺端发育不良属于遗传性骨病的一类，根据2019年国际骨骼发育 不良学会疾病分类学委员会修订的遗传性骨病分类，基于表型、影像 学、分子病因对遗传性骨病进行划分，将以长骨干骺端改变为主的10 种疾病归类为干骺端发育不良，包括Jansen型、Schmid型、McKusick型、P0P1 型、Eiken 型、Schwachman 综合征(Shwachman-Bodian-diamond syndrome , SBDS
8、)、类干骺端 发育不良(metaphyseal anadysplas ia，MAD )1 型 / 2 型、Spahr 型、干骺端发育不良伴上颌发育不良(metaphyseal dysplasia with maxillary hypoplasia and brachydactyly， MDMHB ) 8 , 相关 致病基因及遗传方式如表1所示。表1各型干能端发育不健的遗传方式及致病基因疾病名称予费传方式致病基因OMIMSchmid 型ADCOLJOA11565McKusick 型ARRMRP250250POP1 型ARPOP 1617396Jansen 型ADPTHR11564Eiken 型A
9、RPTHR162Sch1 achman 综合征AR/AD*SBDS/EFL1/DNAJC21/SRP54半2604/617941Spahr型ADMMP132504类干惭端发育不良1型/2型AD/ARMMP13/MMP9602111/613073甑端发育不良伴 上颌发育不良ADRUNX2156510临床特征本病主要临床表现包括不同程度的身材矮小，成年身高在 135160cm9,四肢短小、畸形，伴或不伴有骨骼外系统的症状，如视力、听力障碍，毛发异常、面部畸形、智力障碍等。本病具有典 型的骨骼影像学特征，由于本病主要累及长骨干骺端，典型特征表现 为长骨末端异常增宽，呈“杯”状或“斜坡”这是由于干骺端
10、软骨肥 大细胞层的增殖、退变、骨化障碍，而骺板附近的软骨细胞仍正常的 增殖发育，从而造成干骺端软骨细胞的叠加堆积、压迫骺端，进而使 干骺端向周围膨出，在重力的作用下，下肢表现尤为明显。由于四肢 长骨的受累最为显著，临床上表现为四肢畸形、短小、身材矮小，异 质性大，可同时伴有脊柱、骨盆等多部位骨骼畸形，甚至累及骨骼系 统以外的组织器官10 ，如图2。最常见的干骺端发育不良类型为Schmid型，常染色体显性遗传， 患儿多于儿童早期出现症状，主要累及下肢，膝关节最为显著；特点 为四肢短小、呈弓形，腰椎前凸、膝内翻畸形、蹒跚步态，随年龄增 加而逐渐加重的身材矮小；X线可见管状骨干骺端增宽不规则，以下
11、肢显著，伴管状骨缩短、生长板增宽等。最常被误诊为是佝偻病或软 骨发育不全，同时Schmid型与脊柱骨骺发育不良或多发性骨骺发育 不良的表型也高度重叠，扁平椎体、髓臼异常、骨骺异常有助于鉴别 11。除骨骼系统受累外，以下5种干骺端发育不良还伴有骨外系统表 现：（1）Jansen型为最严重的类型，常染色显性遗传，出生即可出 现症状，严重身材矮小、四肢弯曲短小，关节挛缩畸形、脊柱及胸廓 畸形，伴有视力、听力异常及高钙血症等；X线可见所有管状骨的干 骺端受累；（2）McKusick型，又称软骨-毛发发育不全（cartilage-hair hypoplasia，CHH ），常染色体隐性遗传，临床表现为身
12、材矮小、头 发纤细稀疏、关节松弛，伴有免疫缺陷、贫血、肿瘤易感性等；X线 可见短而厚的长骨、管状骨干骺端增宽、不规则，呈边缘锯齿、扇形， 膝关节和踝关节的球状骨骺是典型的影像学表现12 。本型的临床 表现的变异大，极个别的病例仅有轻度骨骼表现，身高处于正常范围 13 ； （3）不伴毛发发育不全的干骺端发育不良，常染色体隐性 遗传，与 CHH 同属于 CHH-AD 谱系疾病（cart i lage-Hair hypoplasia anauxetic dysplasia spectrum disorders），临床特征相似，可出 现晚发型的骨骼外表现，如严重粒细胞缺乏、恶性肿瘤，但没有毛发 异常，
13、临床特征差异极大14 ； （ 4）SBDS，常染色体隐性遗传病， 表现为骨骼异常、胰腺外分泌功能障碍和骨髓功能障碍的常见三联征， 还可伴学习障碍15-16 ； （ 5）POP1型为常染色隐性遗传，表现 为产前开始发生的、严重的身材矮小、脊柱畸形、牙齿发育不全，伴 面中部发育不良、轻度智力障碍等，X线可见长骨干骺端的不规则改 变、椎体异常、短指趾等。此外，Eiken型干骺端发育不良表型与Jansen型相似，但更为罕 见，突出特征是骨化极度延迟，包括耻骨联合、腕骨和骨小梁的延迟 骨化17 。MDMHB 及MAD 是两种特殊的类型，表型具有特异性。 其中，调节成骨细胞和末端软骨细胞分化的RUNX2
14、基因变异导致的 MDMHB ,除长骨干骺端发育改变、身材矮小外，还伴有上颌发育不 全、牙齿营养不良、锁骨膨大、短指18-21 ;而MAD 特异性临 床表现为干骺端改变随着年龄的增长，自发消退10, 22。4诊断及鉴别干骺端发育不良主要临床表现严重程度不同，表型如身材矮小、骨 骼畸形等，常与其他遗传性骨病重叠，主要与多发骨骺发育不良、脊 柱-骨骺发育不良、佝偻病、软骨发育不良等疾病鉴别。（1）干骺端 发育不良与骨骺发育不良、脊柱-骨骺发育不良的临床表现如矮小、骨 骼畸形相似，区别主要在于：前者影像学以长骨干骺端改变为主要特 征（图2），骨骺及椎体受累少或较轻；后者以椎体或长骨骨骺（图3） 形态改
15、变为主；（2）本病的Spahr型及Jansen型临床特征易与佝偻 病或低磷性佝偻病混淆，主要通过血钙、磷水平、基因检测进行鉴别， 本病血钙、磷水平正常，而佝偻病可出现血钙和（或）血磷水平的降 低，维生素D3水平的降低，进一步通过基因检测，明确佝偻病相关 基因FGF23、PHEX、DMP-1 、CLCN5 等基因的变异可鉴别；（4） 软骨发育不良表现为典型的短肢畸形，近端受累甚于远端，面部特征 为相对大头、前额凸、鼻梁低，以及三叉戟手，FGFR3基因检测有助 于进一步鉴别21，2 3-25 。图3骨祐发育不/的影像学表现本病不同亚型的鉴别，可根据是否合并骨骼系统外表现进行区分。Schmid型、Eiken型、类干骺端发育通常不合并骨骼系统外表现，但 McKusick型、POP1型、Jansen型等常合并骨骼系统外表现，如毛 发改变、视力、听力障碍、智力障碍等。此外，本病中PTHR1基因 变异导致的表型最为复杂。该基因功能获得性的杂合变异，导致常染 色体显性遗传性Jansen型干骺端软骨发育不良；PTHR1双等位基因 变异导致常染色体隐性遗传Eiken型干骺端发育不良，而双等位基因 功能丧失变异，则导致常染色体隐性遗传Blomstrand软骨发育不良 症17 。研究发现，显性遗传模式的MAD临床表现，较隐性遗传 的MAD 临床表现严重。如MMP13 基因相关的MAD1
