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1、原发性肺癌诊疗规范（2021年版）一、概述原发性肺癌 （primary lung cancer，PLC）是我国最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，治疗上除了少数早期病例外，主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。如果没有特别说明，肺癌指代非小细胞肺癌。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20世纪70年代中期开展
2、的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为5.47/10万，在癌症死因中，排在胃癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第5位，占全部癌死亡的7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20世纪90年代肺癌死亡率已居癌症死因第3位，仅次于胃癌和食管癌。在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。中国肿瘤登记中心数据显示，2015年我国新发肺癌病例78.7万例，其中男性52.0万例，女性26.7万例，占全部恶性肿瘤发病的20.0%。全国肺癌发病率（粗率）为57.3/10万，其中男性和女性分别为73.9/10万和39.8/10万。城市地区的肺癌发病率为59.7/10万，农
3、村地区为54.2/10万；城市和农村地区的肺癌发病率均位列恶性肿瘤的第一位。2015年中国肺癌死亡病例63.0万例，其中男性43.3万例，女性19.7万例，占全部恶性肿瘤死亡的27.0%。全国肺癌死亡率为45.9/10万，其中男性死亡率（61.5/10万）高于女性（29.4/10万）。地区分布上，城市肺癌死亡率（47.5/10万）高于农村（43.9/10万）。从东、中、西三大经济地区来看，东部地区的肺癌死亡率最高（49.6/10万），中部次之（47.0/10万），西部最低（40.0/10万）。我国肺癌死亡率在44岁以前的人群中处于较低水平，45岁以后快速上升，8084岁达到峰值（416.0/1
4、0万），其后有所下降。城市地区和农村地区的肺癌年龄别死亡率趋势相似。二、筛查和诊断（一）肺癌的危险因素国家癌症中心于2021年发布了中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）。其中，对中国肺癌的主要危险因素归纳如下：1. 吸烟和被动吸烟吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。香烟在点燃过程中会形成60余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等，是对呼吸系统致癌性很强的物质。1985年，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）确定吸烟为肺癌病因。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关。在一项对国内外公开发表的关于中国吸烟人群与肺癌的研究文献进行的
5、Meta分析显示，吸烟者患肺癌的风险为不吸烟者的2.77倍（OR：2.77，95% CI：2.263.40）被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。被动吸烟与肺癌的关联最早于20世纪80年代初报道。Stayner等在2003年对22个工作场所烟草暴露与肺癌危险的研究进行Meta分析表明，非吸烟工作者因工作环境被动吸烟肺癌的发病危险增加24%（RR=1.24，95% CI：1.181.29），而在高度暴露于环境烟草烟雾的工作者的肺癌发病危险则达2.01（95% CI：1.33-2.60），且环境烟草烟雾的暴露时间与肺癌有非常强的关联。2慢性阻塞性肺疾病（COPD）史COPD是由慢性炎症引起
6、的气道病变，可导致肺泡破坏，支气管腔狭窄，终末期不可逆性肺功能障碍。在对国内外1995年以来公开发表的探索COPD与肺癌关联强度的研究进行系统检索并Meta分析的结果显示，病例对照研究和队列研究中，COPD者患肺癌的风险分别是无COPD者的1.43倍（RR：1.43，95% CI：1.141.81）和1.57倍（RR：1.57，95% CI：1.202.05）。3. 职业暴露多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘等。Lenters等对19502009年发表的19篇关于石棉和肺癌的Meta分析显示，每增加100 f-y/ml石棉暴露，肺癌风险增加66
7、.0%（RR：1.66，95% CI：1.531.79）。氡是一种无色、无嗅、无味惰性气体，具有放射性。当人吸入体内后，氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤，引发肺癌。含铀矿区周围氡含量高，而建筑材料是室内氡的最主要来源。如花岗岩、砖砂、水泥及石膏之类，特别是含放射性元素的天然石材。欧洲、北美和中国的三项汇总分析结果表明，氡浓度每增加100Bq/m3，肺癌的危险分别增加8%（95% CI：3%16%）、11%（95% CI：08%）和13%（95% CI：1%36%）。铍是一种碱性稀有金属，被广泛应用于航天、通讯、电子以及核工业等方面。铍和铍化合物已被美国国家毒物学办公室列为已知
8、的人类致癌物。镍是天然存在于地壳中的金属元素。金属镍及其化合物被广泛应用于工业生产过程中，例如镍精炼和电镀。国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer, IARC）于1987年将镍确认为类致癌物。国内有学者通过体外研究证实，镍化合物（如氯化镍）可激活人肺癌细胞中的TLR4信号途径，而TLR4/MyD88的信号转导促进了镍诱导的人肺癌细胞的侵袭能力。室内煤烟暴露是肺癌的危险因素。Zhao等对中国人群研究的Meta分析显示，室内煤烟暴露可使肺癌风险增加1.42倍（OR：2.42，95% CI：1.623.63），使女性肺癌风险增加1.5
9、2倍（OR：2.52，95% CI：1.943.28）。4. 肺癌家族史和遗传易感性肺癌患者中存在家族聚集现象。这些发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和（或）个体中起重要作用。Matakidou等的系统评价结果显示肺癌家族史与肺癌的RR为1.84（95% CI：1.642.05）；林欢等报道了633例的肺癌家系调查，家系中有1个肺癌患者的调整OR为2.11，2个以上的肺癌患者调整OR达到4.49。在非吸烟者中则为1.51（95% CI：1.112.06）。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、DNA修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态均可能是肺癌的遗传易感因素，其中代谢酶基因和D
10、NA损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。5. 其他与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、体育锻炼、免疫状态、雌激素水平、感染（HIV、HPV）、肺部慢性炎症、经济文化水平等，但其与肺癌的关联尚存在争议，需要进一步研究评价。（二）高危人群的筛查在高危人群中开展肺癌筛查有益于发现早期肺癌，提高肺癌的生存率。低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的410倍，可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85%的期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92%。美国全国肺癌筛查试验
11、证明，LDCT 筛查可降低高危人群20%的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。欧洲肺癌筛查试验最新研究显示，通过LDCT筛查，男性肺癌死亡率降低24%，女性肺癌死亡率降低33%。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于2021年最新发布的指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史（现在和既往）、氡气暴露史，职业暴露史（硅、镉、石棉、砷、铍、铬、柴油废气、镍、煤烟和煤烟灰），恶性肿瘤病史，一级亲属肺癌家族史，慢性阻塞性肺气肿或肺
12、纤维化病史，被动吸烟史。按风险状态分为以下2组。1. 高危组年龄50岁，吸烟史20包年。2. 低危组年龄50岁和/或吸烟史20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组进行筛查。国家癌症中心于2020年发布的中国肺癌筛查标准以及2021年最新发布的中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021， 北京）中，建议对肺癌高危人群进行肺癌筛查。建议肺癌高危人群应符合以下条件之一：（A）吸烟：吸烟包年数30包年，包括曾经吸烟30包年，但戒烟不足15年； （B）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作20年；（C）患有COPD；（D）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年；（E
13、）有FDR确诊肺癌。注1：吸烟包年数=每天吸烟的包数（每包20支）吸烟年数注2：FDR指父母、子女及兄弟姐妹（三）临床表现肺癌的临床表现具有多样性但缺乏特异性，因此常导致肺癌诊断的延误。周围型肺癌通常不表现出任何症状，常是在健康查体或因其他疾病行胸部影像学检查时发现的。肺癌的临床表现可以归纳为：原发肿瘤本身局部生长引起的症状，原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状，肿瘤远处转移引起的症状以及肺癌的肺外表现（瘤旁综合征、副肿瘤综合征）等。1. 原发肿瘤本身局部生长引起的症状这类症状和体征包括：咳嗽，咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。咯血，肺癌患者大约有25%
14、40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。呼吸困难，引起呼吸困难的机制可能包括以下诸多方面，原发肿瘤扩展引起肺泡面积减少、中央型肺癌阻塞或转移淋巴结压迫大气道、肺不张与阻塞性肺炎、肺内淋巴管播散、胸腔积液与心包积液、肺炎等。发热，肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。喘鸣，如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。2. 原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异的症状和体征。包括：胸腔积
15、液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。 3. 肿瘤远处转移引起的症状最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等4. 肺癌的肺外表现除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。肺癌相关的瘤旁综合征可见于大约10%20%的肺癌患者，更常见于小细胞肺癌。临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。瘤旁综合征的发生不一定与肿瘤的病变程度正相关，有时可能会先于肺癌的临床诊断。对于合并瘤旁综合征的可手术切除的肺癌来说，症状
16、复发对肿瘤复发有重要提示作用。（四）体格检查1. 多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2. 患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3. 临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4. 临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等，提示远处转移的可能。（五）辅助检查1. 实验室检查（1）实验室一般检测：患者在治疗前，需要行实验室常规检测，以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。1）血常规。2）肝肾功能及其他必要的生化免疫等检测。3）出
