乳腺癌术前空芯针穿刺活检与手术标本检测Ki

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1、乳腺癌术前空芯针穿剌活检与手术标本检测Ki-67表达的差异及影响因素张春; 徐硕; 解云涛; 禹雪; 张永辉; 付芬芬; 张冬洁; 谢凌铎; 褚福涛; 栗辰; 王芹芹期刊名称】中国微创外科杂志年(卷),期】2019(019)011【总页数】5页(P977-980,992)【关键词】空芯针穿刺活检;乳腺癌;Ki-67表达指数 【作者】 张春;徐硕;解云涛;禹雪;张永辉;付芬芬;张冬洁;谢凌铎;褚福涛;栗辰; 王芹芹作者单位】 北京大学国际医院乳腺外科北京 102206正文语种】 中 文超声引导空芯针穿刺活检(core needle biopsy，CNB)是乳腺癌新辅助治疗前获取 乳腺癌病灶雌激素

2、受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)、增殖细胞相关的核抗原Ki-67表达情况的主要方法1，根 据分子标记物的表达确定乳腺癌分子分型，从而选择进一步的系统治疗方案。乳腺 癌Ki-67表达指数反映肿瘤细胞增殖活性，治疗前Ki-67表达水平可预测病灶对 新辅助内分泌治疗及新辅助化疗的敏感性，治疗后水平降低者可获得更好的预后 24。因此，CNB检测Ki-67表达的准确性至关重要。以往对CNB检测Ki-67 表达

3、准确性的研究结果存在较大差异。本研究选取我科2016年9月 2018年12 月 CNB 病理为浸润性乳腺癌 99 例 103 个病灶，与手术切除的病理结果进行对比， 分析CNB在检测乳腺癌Ki-67中的准确性。1 临床资料与方法1.1 一般资料本组99例，均为女性，平均年龄54岁（25 88岁）。共103个病灶（1例为同侧3 个病灶，2例为同侧2个病灶），乳腺超声提示病灶最大径中位数1.7 cm（0.6 6.3 cm），其中 0.6 0.9 cm 10 个，1.0 1.9 cm 50 个，2.0 2.9 cm 26 个，3.0 3.9 cm 11个，4.0 4.9 cm 2个,5 cm 4个。

4、经CNB诊断为浸润性乳腺癌， 未经任何新辅助治疗，间隔743 d（中位时间20 d）行手术治疗，包括乳腺癌保乳 术59例，乳腺癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术6例，乳腺癌全乳切除术26例（多病 灶的3例均行乳腺癌全乳切除术） ，乳腺癌改良根治术3例，保留乳头乳晕皮下腺 体切除+一期假体植入 5 例。术后病理，浸润性导管癌 82 个，浸润性小叶癌 4 个， 黏液癌7个，浸润性微乳头状癌2个，小管癌1个，混合类型癌7个。1.2 方法1.2.1 CNB操作方法仰卧位，病变侧上肢上举过头。常规消毒铺巾，2%利多卡因 局部浸润麻醉。采用14G巴德穿刺活检枪进行穿刺活检，每个病灶向不同方向至 少穿刺3针。为确保

5、穿刺的准确性，要求保持活检枪位置，将超声探头先后平行 和垂直于穿刺枪平面放置， 2名乳腺外科医生核实穿刺枪穿过肿瘤，锁定屏幕，图 像截屏保存。穿刺活检组织经10%甲醛液固定后送石蜡病理检查。1.2.2穿刺及手术病理结果分析从CNB和手术切除的组织获得样本，通过免疫组 织化学染色（En Vision 法），试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，操作按 试剂盒说明进行。Ki-67表达指数为细胞核染色阳性的肿瘤细胞所占百分比。根据 2011年乳腺癌Ki-67国际工作组推荐的检测标准5，先评估整个切片的细胞分布， 若肿瘤细胞中阳性细胞分布均匀，则随机选取A3个癌细胞视野计数，计算平均 Ki-67表达

6、指数；若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀，出现明显的Ki-67表达指数 高表达区域(热点区)，则选取视野时应包括热点区域在内的A3个肿瘤细胞视野进 行计数，计算平均Ki-67表达指数。每张切片至少计数500个肿瘤细胞。根据 2011年St.Gallen乳腺癌共识,Ki-67v14%为低表达,A14%为高表达。所有 标本的病理诊断均通过2名乳腺专科病理医生复核，进行质量控制。1.2.3统计学分析采用SPSS22.0进行统计分析。计量资料采用Shapiro-Wilk正 态性检验，符合正态分布的以表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分 布的以中位数(最小值最大值)表示，组间比较采用Mann-Wh

7、itney U检验。CNB与手术切除标本Ki-67表达指数比较采用配对秩和检验(Wilcoxon检验)。计 数资料组间比较采用X2检验。穿刺与手术标本Ki-67检测的一致性分析应用k 致性检验，k0.8认为有很好的一致性，k介于0.60.8认为具有较好的一致性， k介于0.4 0.6认为一致性较差,k0)为因变量，将单因素分析中 有统计学意义的变量作为自变量，采用二元logistic回归模型进行多因素分析。 Pv0.05为差异有统计学意义。2 结果CNB均顺利完成，未出现血肿、感染、气胸等并发症，穿刺点伤口愈合好。CNB 与手术切除标本Ki-67表达指数的中位数分别为15%(2% 60%)、2

8、0%(1% 60%) , CNB标本Ki-67指数低于手术切除标本(配对秩和检验，Z=-2.986 , P=0.003)。CNB标本中，Ki-67低表达病灶50个(48.5%)，高表达病灶53个(51.5%);手术 切除标本中Ki-67低表达病灶38个(36.9%)，高表达病灶65个(63.1%)，手术切 除标本 Ki-67 高表达病灶增加，两者诊断一致率仅为 74.8%(77/103)，k=0.491， 一致性较差(表1)。表1穿刺及手术标本Ki-67表达状态比较CNB标本手术切除标本Ki-67高表达Ki-67低表达一致率McNemar检验P值k检验k值P值Ki-67高表达 46774.8%

9、0.0290.4910.000Ki-67 低表达 1931根据手术切除标本Ki-67表达指数与CNB标本Ki-67表达指数的差值进行分组，差值0为手术切除标本Ki-67表达指数增高组(n=44)，差值SO为未增高组(n = 59)。单因素分析结果显示,CNB距离手术的时间间隔、肿瘤PR表达状态在2组间差异具有统计学意义(Pv0.05),2组年龄、肿瘤最大径、手术类型、术后病 理类型、淋巴结转移、ER、HER2差异无显著性，见表2。将单因素分析中有统计学差异的因素(PR表达状态、时间间隔)作为自变量，以手 术切除标本Ki-67表达增高为因变量，进行logistic回归分析，结果表明CNB与 手术

10、时间间隔长是手术切除标本Ki-67表达增高的独立影响因素(OR=1.090, 95%CI: 1.023-1.162 , P=0.008)，见表 3。表2手术切除标本Ki-67表达指数增高的单因素分析变量增高组(n=44)未增高组 (n = 59)t(x2、Z)值 P 值年龄(岁)54.411.654.511.2t=-0.0640.949 肿瘤最大径X2 = 3.1150.211 2 cm 且5 cm(pT3)12 穿 刺与手术时间间隔(d)22(1343)18(7 34)Z=-2.8410.004手术类型 x2=0.4670.926 保乳术2435保乳+腋窝淋巴结清扫术33乳腺切除术(重建)1

11、619 改良根治术12病理类型x2 = 1.9320.587浸润性导管癌3448浸润性小叶癌22特 殊类型癌64混合类型癌25腋窝淋巴结转移x2 = 1.8260.177阴性3743阳性 716ERx2=0.2700.604 阴性 37 阳性 4152PRx2=4.5690.033 阴性 517 阳性 3942HER2x2=0.0370.847 阴性3546阳性913表3手术切除标本Ki-67表达增高的多因素分析变量P值S.E.Wald值OR值95%CIP 值 PR 阳性-1.0970.5863.5000.3340.106 1.0540.061 穿刺与手术时间间隔0.0870.0327.108

12、1.0901.023 1.1620.008以CNB距离手术的时间间隔进行分组，将时间间隔20 d为长时间间隔组， 分析时间间隔对CNB病理为Ki-67低表达病灶的影响，结果2组术后高表达病灶 分别为24%(6/25)、52%(13/25)。随着时间间隔的延长，Ki-67术后高表达比例 增加，见表4。表4时间间隔对CNB病理为Ki-67低表达病灶的影响时间间隔手术切除标本Ki- 67 低表达 Ki-67 高表达x2 值 P 值20 d12133 讨论Ki-67为增殖细胞表达的核抗原，表达指数高者肿瘤细胞的增殖速率快，其表达指 数是区分乳腺癌激素受体阳性，HER-2阴性的Luminal A型与Lu

13、minal B型的重 要指标。Luminal A型为Ki-67低表达(14%),需要内分泌治疗，并考虑化疗6。 meta分析表明7 , Ki-67高表达者更容易从新辅助化疗中获益，可获得更高的病 理完全缓解。因此，Ki-67的准确检测对选择新辅助治疗具有重要作用。CNB是微创组织活检方法，创伤小，时间短，并且可以提供恶性肿瘤生物标记物 表达特征的信息，广泛应用于临床诊疗8。乳腺癌Ki-67国际工作组5建议CNB 和手术标本均可用于Ki-67表达指数的评估，但目前的研究结果认为，两者对于 Ki-67的检测存在差异9 11。Soomin等12啲研究表明，穿刺活检的组织标本 Ki-67表达指数显著高

14、于手术标本(PV0.001)，中位数分别为21%、17%，均值分 别为26%、22%，此89例乳腺癌病灶中，Ki-67穿刺高表达而手术低表达者13 例,穿刺低表达而手术高表达者3例。然而陈圣等13的研究分析188例穿刺与 手术标本的Ki-67表达情况，Ki-67检测差异降低了乳腺癌分子分型的一致率， Ki-67的表达在手术标本中较CNB中升高，两者表达的一致性差(k=0.149),致 率为 73.4%(138/188)。本研究中，手术病理 Ki-67 表达指数较穿刺标本明显增高， 50个穿刺为Ki-67低表达的病灶中19个(38%)术后病理显示为高表达，53个 CNB标本为Ki-67高表达的病

15、灶中7个(13.2%)术后病理为低表达，一致率为 74.8%(77/103)，与陈圣等的研究结果相近。多数学者认为9, 13，导致穿刺与手术病理Ki-67表达指数差异的主要原因为肿瘤 细胞的异质性。乳腺癌肿瘤周边组织往往具有更强的侵袭性，热点区域通常位于肿 瘤的外围12。相对于手术标本，穿刺活检取到的组织多从肿瘤的中央部分获得， 获得肿瘤周边部分的细胞量少，因此导致术后Ki-67表达指数升高。此外，肿瘤 本身的特征可能影响穿刺的准确性。Kim等14认为，肿瘤直径1 cm、PR阴性、 肿瘤组织学分级为皿级、年龄35岁为两者检测不一致的影响因素。Chen等15 的研究中，手术标本与穿刺标本Ki-67表达指数的均数分别29.1%、26.3%，穿 刺与手术的时间间隔可影响术后Ki-67的表达：间隔12 d , Ki-67增高1.1% ; 间隔34 d , Ki-67增高2.1% ;间隔4 d , Ki-67增高5.6%。本研究中，时间 间隔延长是术后Ki-67表达增高的独立影响因素(OR=1.090, 95%CI