磺胺多辛工艺

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1、（二）药学研究资料8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料磺胺多辛（SDM）是一种新型长效磺胺药。化学名为4-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶， 商品名 Sulfamethoxine,Sulfadoxine,Sulforthomidine,Fanasil。国内于 1967 年开始试制，1969年应用于临床，定名为周效磺胺。SDM 口服后，到达血高峰浓度时间为4小时，口服1克后游离磺胺血浓度可 达7.0-8.2毫克，口服1.5克，可达8.8-9.5毫克,血浆中浓度比全血中浓度 高50%，这表示与血浆有大量结合，排泄极为缓慢，服药后第4天血中游离磺胺 浓度仍达5.0-8. 0毫克。SDM的游离型在肾小管中再

2、吸收91-98%，其乙酰化物 的再吸收约88%。半衰期为182-228小时（即7.6-9.5日），平均为203小时（即 8.4日），故有周效磺胺之称。磺胺多辛对葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢 疾杆菌、产其杆菌、产碱杆菌、沙门氏菌属等均有抑菌作用，最小抑菌浓度16-32 微克/毫升。对一般细菌的抑菌作用比其它磺胺药为弱，对大肠杆菌、副大肠杆 菌、金葡菌盒痢疾杆菌，当药物浓度在12.5微克/毫升始有50%菌株被抑制。国 外报告SDM对疟疾、麻风、结核也有效。不主张加用TMP。结构式如下：CO?一、工艺流程：周效磺胺的合成路线有：（一）法：1967年上海医药工业研究院与上海

3、制药二厂协作，根据我国具体情况， 以甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、脱羰、环合、氯化、缩合、甲氧 化得到磺胺多辛（哈尔滨制药厂和太原制药厂又做了改进：以甲氧基丙二酸 甲乙酯直接与甲酰胺在甲醇钠存在下环合）（二）法:丙二酸二乙酯与甲酰胺环合，经溴化、氯化得5-溴-4,6-二氯嘧啶，后进 行缩合、甲氧基化和水解、中和.（三）法：甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合得2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧 啶，之后脱硫、氯化、甲氧基化得关键中间体4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，最 后与ASC缩合、水解、酸析.（四）法：4-磺胺-6-甲氧基嘧啶（一长效磺胺药）溴化、甲氧基化、水解、酸析.我们采用了（一

4、）法（一）法步骤虽然比较多，但是所用原料均较易获得，各步 工艺亦较成熟，设备要求不高，易于进行生产，我公司于七三年已完成小试和中试.（二）法各步工艺亦较成熟,但原料中耗用溴素以及甲氧基化一步需在 10公斤 压力下进行,并且收率较低 （约 30%-40%）,操作不便,为其缺点.（三）法起始原料 与（一）法相同,据文献报道氰化一步收率只 32%,氧化一步只 43.8%,在未做显著 改进前,本法在工业生产上应用意义不大.（四）法自 4-磺胺-6-甲氧基嘧啶开始, 步骤简单,但甲氧化一步须加压至 10 大气压,设备要求较高.甲氧基乙酸甲酯克氏反应、脱羰 甲氧基丙二酸甲乙酯（克氏物）氯化环合、中和k 5

5、-甲氧基-4, 6-二羟嘧啶（环合物）5-甲氧基-4, 6二氯嘧啶（二氯物）缩合4-磺胺-5 -甲氧基-6-嘧啶（磺胺氯）醚化、酸析磺胺邻二甲氧基嘧啶、化学反应式：COCCH 3氏氏加1【阚CH 5CCH 2COC CH 3* CH 3 CHCOOCH 3C 卜 3OCHCOOC2H5OraHO三、起始原料及其它试剂1甲醇钠(27-28%)2甲氧基乙酸甲酯草酸二乙酯4三氯乙烯盐酸甲酰胺7三氯氧磷二甲苯胺9碳酸氢钠10二甲基甲酰胺11甲醇12碘化钾13活性碳14乙酸四、操作步骤:COCOOC 2H5(1) 、克氏反应、消除将27%-28%的甲醇钠184g克投入反应瓶中，将甲醇蒸干，然后将甲氧乙酸

6、甲 酯83g克和草酸二乙酯142g的混合液投入，温度自然上升，控制45-55C反应4 小时，冷至20-25C反应16小时，之后控制在40C以下。加三氯乙烯200ml,加盐 酸调节至pH=2,静置，分取三氯乙烯层，水层用三氯乙烯7X50抽提，合并三氯乙 烯抽提液，回收三氯乙烯后，在180-210C/360mmHg脱羰4小时，减压蒸馏得克氏 物 123.5g,90-130C/750mmHg 或 110-140C/710-740mmHg.收率 88%.(2) 、环合、中和将甲醇钠193g加热至62-63C，搅拌下加入甲酰胺37.5g，滴入克氏物58.7g, 约1.5小时加完，温度略有上升.至温度不再

7、自动上升后，漫漫加热，约1.5-2小时 内升温至回流,5小时后，蒸去甲醇，加水，加盐酸调节至pH=1.5-2,过滤滤饼干 燥得环合物36.5g收率77%.(3) 、氯化将三氯乙烯250ml、环合物32.5g与三氯氧磷125g依次加入干燥的反应瓶， 缓缓滴加二甲苯胺30g,在86-88C回流3小时.将反应液滴入水中，静置分层，分 取三氯乙烯层，水层用三氯乙烯提取，合并三氯乙烯提取液，加碳酸氢钠中和，回 收三氯乙烯，冷却结晶,干燥得氯化物35g.收率85.5%.(4) 、缩合将磺胺钠67.5g与氯化物27g于40-50C加入DMF125g中，升温至90,反应 3小时.减压20-60 mm Hg回收

8、DMF至干，加沸水溶解，用盐酸调节至pH7-8,过滤. 滤液用5%盐酸调节至pH3.8-4.1,过滤，滤饼干燥得磺胺氯(4-磺胺-5-甲氧基-6- 氯嘧啶)35g收率73.8%.(5) 、醚化、精制将甲醇纳50g、甲醇120ml、磺胺氯31g、碘化钾2.4g依次加入反应瓶，回 流反应4小时，蒸出甲醇，加水蒸出含水甲醇.用稀醋酸调节至pH10-11,加活性碳 脱色1小时，过滤，滤液用醋酸调节至PH5.1-5.4,过滤，滤饼洗涤、干燥得磺胺多 辛粗品，50%乙醇重结晶两次得精品25g收率81.7%.总收率 34.9%(以甲氧基乙酸甲酯计).五、工艺过程中可能带入到终产品中的杂质:(1) 、4-磺胺

9、-5-甲氧基-6-氯-嘧啶(2) 、4-磺胺-5，6-二甲氧基嘧啶钠(3) 、甲醇钠用50%乙醇重结晶,通过薄层板监测,可将杂质控制在0.5%以下.六、中试放大(1) 、克氏反应、消除投料配比：甲氧基乙酸甲酯草酸二乙酯甲醇钠95%97%8.3Kg三氯乙烯操作:27%-28%工业14.2Kg18.4Kg36.8Kg将27%-28%的甲醇钠抽入烘干的50升反应斧中,回收甲醇至干(后阶段减压 尽量蒸干),然后将甲氧乙酸甲酯和草酸二乙酯的混合液投入,温度自然上升,控 制45-55C反应4小时，冷至20-25C反应16小时，之后控制在40C以下。加三 氯乙烯，加盐酸调节至pH=2,静置，分取三氯乙烯层，

10、水层用三氯乙烯7X10升抽 提，合并三氯乙烯抽提液，回收三氯乙烯后，在180-210C/360mmHg脱羰4小时, 减压蒸馏得克氏物，90-130C/750mmHg 或 110-140C/710-740mmHg.约得 11.93 公斤.收率85.0%.(2) 、环合、中和10.0kg33.0Kg6.4Kg投料配比: 甲氧基丙二酸甲乙酯 甲醇钠甲酰胺操作:将甲醇钠加热至62-63C，搅拌下加入甲酰胺，滴入克氏物，约1.5小时加完, 温度略有上升.至温度不再自动上升后，漫漫加热，约1.5-2小时内升温至回流，5 小时后，蒸去甲醇，加水，加盐酸调节至pH=1.5-2,过滤.滤饼用蒸汽烘箱烘干得 环合

11、物6.0Kg.收率74.3%.(3) 、氯化投料配比:5-甲氧基-4，6-二羟嘧啶5.9Kg三氯氧磷25.0Kg二甲苯胺6.0Kg三氯乙烯35-50Kg操作:于烘干的100升氯化罐中抽入三氯乙烯、三氯氧磷，并于冷却下抽入二甲苯 胺，之后控制35-45C下一小勺一小勺地慢慢加入双羟嘧啶，约3-4小时加完，之 后慢慢升温，维持95-100C (气温)回流反应4小时.冷至50C放入预先准备好碎 冰并头套通冰盐水的冰解斧中,维持反映液中有少量碎冰的情况下搅拌 1 小时, 静置分层,分取三氯乙烯层,水层用三氯乙烯提取,合并三氯乙烯提取液,加碳酸 氢钠中和，回收三氯乙烯，冷却结晶,干燥得氯化物6.4Kg.

12、收率86.1%.（4）、缩合投料配比:双氯嘧啶mp50C6.4Kg磺胺钠工业16.0Kg二甲基甲酰胺工业29.0Kg水32.0Kg盐酸5%适量操作:将磺胺钠与氯化物于40-50C加入DMF中，升温至90,反应3小时减压 20-60 mm Hg回收DMF至干，加沸水溶解，用盐酸调节至pH7-&过滤.滤液用5%盐 酸调节至PH3.8-4.1,过滤，滤饼干燥得磺胺氯（4-磺胺-5-甲氧基-6-氯嘧 啶）8.2Kg.收率 72.9%.（5）、醚化、精制 投料配比:缩合物（磺胺氯）8.2Kg甲醇钠13.0Kg甲醇31.1Kg碘化钾0.62Kg操作;将甲醇纳、甲醇、磺胺氯、碘化钾依次加入反应瓶，回流反应4

13、小时，蒸出甲 醇，加水蒸出含水甲醇用稀醋酸调节至pHlO-11,加活性碳脱色1小时，过滤，滤 液用醋酸调节至PH5.1-5.4,过滤，滤饼洗涤、干燥得磺胺多辛粗品，50%乙醇重结 晶两次得精品6.5Kg,收率80.3%.总收率 31.8%（以甲氧基乙酸甲酯计）.七、三废处理我厂建有配套的精细化工生产设备、完善的三废处理系统。氯化反应用到的三氯氧磷产 生的废水，经厂废水处理站的生化处理，就能达到排放标准;用到的二甲苯胺经过碱化回收 后运至危险废物焚烧厂焚烧。八、中间体质量标准（主要原料质量标准见附件）.附件:甲氧基乙酸甲酯CH3OCH2COOCH3C4H8O3160.1性状】本品为液体。沸点应为

14、128.0130.0C。密度 应为 1.0451.055。甲氧基丙二酸甲乙酯COOCHqI 3oh3cc3 ICOOQHu25C7H12O5132.1性状】本品为液体。沸点 148151C。密度 1.0571.066。5-甲氧基-4，6-二羟嘧啶H3COHOhoNC5H6N2O3142.15623本品含C5H6N2O3不得少于45.0%。5623【性状】本品为淡黄色粉末。【含量】取本品0.3g,精密称定，加冰醋酸25ml，水浴加热使溶解，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至终点，并将滴定结果用空白试验校正。每1 ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于14.21mg 的 C5H6N2O3。56235-甲氧基-4，6-二氯嘧啶H3COClClC5H4Cl2N2O179.0本品含 C5H4Cl2N2O 不得少于 45.0%。【性状】本品为固体。【含量】取本品0.3g,精密称定，加冰醋酸25ml，水浴加热使溶 解，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至终点，并将 滴定结果用空白试验校正。每1 ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 17.90mg 的 C5H4Cl2N2O。4-磺胺-5-甲氧基-6-氯-嘧啶本品含 C11H11ClN4O3S 不得少于 95.0%。【性状】本品为棕黄色固体。【含量】精密称取本品约0.6g,加氢氧化钠试液（5-10