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1、Warburg效应及其对肿瘤转移的影响魏慧君;郭丽丽;李林（综述）;周清华;吴志浩（审校）【摘要】Cancer cells exhibit altered glucose metabolism characterized by a preference for aerobic glycolysis even when the oxygen content is normal, a phenomenon termed Warburg e ect. However the definite molecular mechanisms of Warburg e ect remains unclear,
2、 recent works indicated that it might be related to the abnormal activity of the oncogene and tumor suppressor genes, also the change of tumor microenvironment, the abnormal expression of glucose metabolic enzyme and so on. Warburg e ect has a relationship with tumor progression and provide suitable
3、 conditions for tumor metastasis. is review will summarizes the mechanism of Warburg e ect and its e ect on tumor metastasis.%肿瘤细 胞葡萄糖代谢的一个特点就是在氧含量正常的情况下依然选择利用糖酵解，即 Warburg效应。Warburg效应的内在机制十分复杂，可能与癌基因激活、抑癌基 因失活，糖代谢酶表达异常和肿瘤微环境改变等有关，具体的机制还有待进一步研 究。Warburg效应这种代谢重编程与肿瘤的发生发展有着密切联系，为肿瘤细胞 提供生长优势，帮助其逃避凋亡，同时
4、为肿瘤的转移创造合适的环境，促进肿瘤转 移。本文概述了 Warburg效应的发生机制及其对肿瘤转移的作用。【期刊名称】中国肺癌杂志【年（卷），期】2015（000）003【总页数】5页(P179-183)【关键词】Warburg效应;机制;肿瘤转移【作 者】 魏慧君;郭丽丽;李林（综述）;周清华;吴志浩（审校）【作者单位】 300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺 癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺 癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052 天津，天津医科大 学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿
5、瘤微环境重点实验室;300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重 点实验室;300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌 转移与肿瘤微环境重点实验室【正文语种】 中 文肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，其种类繁多，具有不同的生物学行为 和表现，其中恶性肿瘤对人类健康的危害最为严重。据相关资料显示在我国城市居 民疾病死因居于第一位的便是恶性肿瘤。恶性肿瘤的主要特征之一是肿瘤转移。研 究1显示虽然只有 1%的原发肿瘤细胞可完成转移的全部过程，但却导致了超过 90%的癌症患者的死亡。因此，转移是恶性肿瘤最后的，最具破坏性的阶段，
6、也 是导致癌症死亡的主要原因2，肿瘤侵袭转移是一个连续、渐进的多因素、多步 骤动态的过程，大部分的研究也都集中于导致和影响转移的相关分子机制上。近几 年肿瘤代谢成为了人们的关注热点，部分研究表明肿瘤为了逃避代谢压力，发生了 转移，而这个过程中通常伴随了能量代谢的重编程。这种能量代谢的重编程会使得 肿瘤细胞获得相关的能力来逃避正常的细胞凋亡程序，进行增殖和迁徙。正常细胞体内，葡萄糖会维持一个平衡状态，在缺氧状态时，葡萄糖会转变为丙酮酸进而转变为乳酸，当氧含量正常时，丙酮酸会进入三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA )循环。而肿瘤细胞即使在有氧情况下也不利用线粒体
7、氧化磷酸 化产能，转而利用有氧糖酵解，即瓦博格效应(Warburg effect )3。尽管 Warburg效应的机制并未被完全阐明，但是人们已经研究证实了一些关键的调控 机制与其密切相关，譬如线粒体氧化磷酸化损伤、糖代谢酶表达异常、癌基因激活 抑癌基因失活和肿瘤微环境改变等4。而且有研究4表明，这种代谢重编程过程 与肿瘤转移有着密不可分的关系，因此本文将对Warburg效应及其与肿瘤转移的 关系进行综述。1 Warburg效应及其发生机制 正常细胞体内，葡萄糖会维持一个平衡状态，在缺氧状态时，葡萄糖会转变为丙酮 酸进而转变为乳酸，当氧含量正常时，丙酮酸会进入TCA循环。而肿瘤细胞的一 个普遍
8、特点是即使在氧含量正常的情况下，葡萄糖摄取量和乳酸的积累量也会逐渐 升高，利用糖酵解作为主要能量代谢的来源，获得更高的糖分解能力，使得葡萄糖 转变为乳酸来产生ATP，这种现象我们称为Warburg效应3。Warburg效应代表着肿瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的转变， 现在被认为是肿瘤的一大特征。这种能量代谢的改变受复杂因素的调控，包括肿瘤 微环境的压力和基因的改变等。一方面增强糖酵解作用，一方面抑制线粒体氧化磷 酸化4。Warburg内在机制十分复杂，尚未完全阐明，近年研究提出并证实了相 应的一些调控机制。1.1 癌基因和抑癌基因异常 肿瘤细胞糖酵解活性受癌基因和抑癌基因的调控。
9、癌 基因有促进细胞糖酵解和削弱线粒体氧化磷酸化功能的作用，抑癌基因可以抑制肿 瘤的发生发展。癌基因的活化及过度表达和抑癌基因的失活可以异常调控糖酵解中 的关键酶及重要蛋白分子，是致使肿瘤发生的主要原因。如原癌基因Ras、Src基因突变激活后，变异的Ras5、Src6蛋白可以增加糖转运载体的表达，增加糖摄取和糖酵解，不受上游信号控制，持续促进细胞增殖；AKT1通过增加葡萄糖转运体4的表达，激活己糖激酶，刺激葡萄糖的摄取7;Myc的激活诱导糖酵解酶如乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH-A )和丙 酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase, PDK1
10、)的表达上调从而诱导糖酵 解8,9。关于抑癌基因，现在越来越多的研究显示，它们的失活是肿瘤发生侵袭 生长的主要原因。nm23、p53在肿瘤转移过程中已被确认有着较为重要的作用。 nm23基因的低表达已经在多种高转移性肿瘤中被证实，其表达异常可影响微管聚 合，导致染色体畸变和非整倍体形成从而驱动肿瘤转移，也可通过影响细胞骨架构 成或G蛋白介导的细胞信号转导通路参与肿瘤的发生10 ； p53是一种重要的转 录因子，也是肿瘤细胞中最常发生突变的抑癌基因，在调节线粒体呼吸和与糖酵解 方式之间的平衡中发挥着重要作用11，他的突变可促进糖酵解和降低有氧呼吸， 促使肝脏线粒体耗氧量下降，乳酸明显增多。p53
11、通过调节相关靶基因表达，例 如TIGAR等来控制糖酵解与线粒体氧化磷酸化之间的平衡12。除此之外，近年 另一个抑癌基因LKB1也成为了人们的关注热点，他与AMPK形成的路径被证明 与肿瘤的发展转移有着紧密联系。1.2糖代谢中相关酶代谢中一些关键酶在Warburg效应中起到了重要的作用，关 键酶的代谢改变可导致糖酵解能力增强，促进肿瘤细胞葡萄糖的摄取，增加了乳酸 的积累量，从而进一步支持肿瘤的生长发展。如己糖激酶-11( hexokinase-II, HK- II)、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK )、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶、 磷酸甘油脱氢酶等等。其中关键酶的一个
12、共同特点就是都转变为胚胎亚型来支持增 殖所需要的大规模代谢、合成13，为癌细胞提供了各种益处，譬如阻止细胞凋亡， 增加侵袭性，对致癌作用有直接的影响。糖异生途径中一个限速酶果糖1,6二磷酸酯酶催化F-1,6-BP转化为F-6-P。 有研究14表明在基底细胞样乳腺癌(basal-like breast carcinoma, BLBC )细胞 中，人果糖-1,6-二磷酸酶可以减少乳酸的产生，增加氧消耗，阻止糖酵解，增加 氧化磷酸化，而FBP1的丢失可诱导糖酵解，导致葡萄糖摄入量的增高；还可以通 过抑制线粒体复合物 I 活性来激活氧化产物从而抑制氧消耗。在控制糖酵解过程中， FBP1 是 snail
13、 的一个主要下游靶点，在乳腺癌中利用 snail 复合物可以抑制 FBP1， 沉默钙粘着蛋白(E-cadherin)15，这样的一个代谢重编程导致了肿瘤细胞中肿 瘤干细胞(cancer stem cell, CSC )类似特性的增加和维持，促进肿瘤发生和转 移，在EMT和BLBC中是一个关键的致癌事件14。有氧糖酵解是肿瘤细胞优先选择的代谢方式，活跃的糖酵解代谢有益于恶性肿瘤的 增殖生存，增强癌细胞的侵袭能力16。2 Waburg 效应对肿瘤转移的作用2.1 Warburg效应为肿瘤细胞提供生长增殖优势癌细胞不同于正常细胞利用线粒 体氧化磷酸化产能，它们大部分采取有氧糖酵解这种代谢方式，即 W
14、arburg 效应。 有氧糖酵解并不是有效的产能途径，每分子葡萄糖经糖酵解生成乳酸只产生2分 子ATP，而经TCA循环可产生36分子的ATP，但是对于快速增殖的肿瘤细胞而 言，有氧糖酵解是更有利的代谢选择16。肿瘤细胞受局部缺氧等微环境的影响， 线粒体氧化磷酸化受到抑制，糖酵解可以补充产能，并且呈现较高的ATP/ADP比 率17，而且有氧糖酵解满足了快速增殖的癌细胞对于大分子合成代谢的需要，提 供了大量的代谢前体物质，其产生的大量碳水化合物代谢产物都分流进了各种生物 合成途径中。例如糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、磷酸甘油醛-3-磷 酸转变成了 5-磷酸核糖，合成核酸；磷酸烯醇式丙
15、酮酸及丙酮酸可以合成氨基酸； G-6-P可以通过戊糖磷酸途径产生NADPH合成脂肪酸等，这都为肿瘤细胞提供 了生长优势3。提高了肿瘤细胞的增殖生存能力，也是肿瘤细胞能够发生侵袭转 移的基础。2.2 Warburg效应帮助肿瘤细胞逃避失巢凋亡失巢凋亡，一种特殊的细胞程序死 亡，是由于细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发的。失巢凋亡作为一种特 殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生中起重要作用， 是肿瘤转移的一道障碍，也就是说拒绝失巢凋亡对癌细胞的转移扩散很重要18。 肿瘤细胞中对于调节细胞失巢凋亡敏感性来说，葡萄糖代谢是一个决定性的因素， 有氧糖酵解减少了葡萄糖的氧化代谢
16、，使得癌细胞对失巢凋亡的抵抗性增加，机制 16在于有氧糖酵解中，PDKs、LDH等酶高表达，PDH等低表达，可以为癌细 胞提供失巢凋亡阻力，帮助脱离细胞基质的癌细胞逃避失巢凋亡，延长他们的生存 19，有研究表明PDKs是不依赖贴壁细胞存活的重要调节基因，也是癌细胞转移 传播的一个调节基因；其次有氧糖酵解可以使癌细胞避免产生过多活性氧(reactive oxygen species, ROS )，保持在一个约化态，克服失巢凋亡。所以有 氧糖酵解可以促使更多的葡萄糖流向PPP途径，产生还原产物NADPH，作为细 胞内主要的抗氧化剂保护细胞免受ROS影响，而且通过降低线粒体氧化代谢，避 开ROS过表达，提高抗氧能力，保持氧化还原动态平衡，促进失巢凋亡的抵抗和 肿瘤的转移。2.3 Warburg效应下的肿瘤微环境对转移的影响2.3.1 重要的中间产物乳酸 乳酸是糖酵解的
