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1、SOCS-3在妊娠期肝内胆汁淤积症母胎界面的表达及意义李明月 张丽娟【摘要】目的 初步探讨细胞因子信号传导抑制因子-3suppressor of cytokine signaling-3 ,SOCS-3在妊娠期肝内胆汁淤积症母胎界面的表达及意义。方法 选择单胎产妇45例，其中ICP组30例为试验组，分为ICP重型组10例和轻型组20例，对照组为健康孕妇15例，无妊娠并发症与合并症。采用免疫组化的方法测量胎盘SOCS-3的表达，采用ELISA的方法检测胎盘组织匀浆IL-10及INF-的浓度。结果 1 SOCS-3主要表达于细胞滋养细胞和合体滋养细胞，偶见绒毛基质细胞阳性表达，散在分布于蜕膜间质内
2、，蜕膜局部子宫血管壁可见阳性表达；2 ICP组胎盘组织SOCS-3的表达较正常妊娠组明显降低，ICP组重度者SOCS-3的表达较轻度低，两两比拟差异均有统计学意义P0.01;3 ICP组胎盘组织分泌IL-10较正常妊娠组明显降低P0.01,而INF-较正常妊娠组明显升高，差异有统计学意义；4 ICP胎盘组织表达SOCS-3与胎盘组织分泌INF-/IL-10呈负相关性。结论 SOCS-3表达明显降低，可能参与了ICP的发病，SOCS-3降低导致ICP可能与Th1/Th2比例失衡有关。【关键词】SOCS-3 妊娠期肝内胆汁淤积症 IL-10 INF- 胎盘Expression and signif
3、icance of socs-3 on placenta in Intrahepatic cholestasis of pregnancy【Abstract】Objective:To explore the expression and significance of socs-3 on placenta in Intrahepatic cholestasis of pregnancy.Method:45 cases were selected in this study.Expression of socs-3 in placenta collected from 30 ICP patien
4、ts including mild (n=20)and severe(n=10) and 15 normal later pregnancy women were assessed by immunohistochemistry analysis.At the same time, The density of IL-10 and INF- from placenta homogenate are measured by ELISA.Results:1 socs-3 immunostaining is mainly localized in the syncytio- trophoblast
5、layer in the villous tissue.Sometimes in the matrix cell and vessel wall of decidua.2 socs-3 immunostaining was much reduced in the villous tissue from ICP placentas, both in preterm and term placentas, compared to those from normal placentas.3 IL-10 from placenta homogenate of ICP was much reduced,
6、 compared to those from normal placentas and it was contradictory to INF-.Conclusion: The depressed expression of socs3 in ICP is possible one of the pathogenesies of ICP and may relate to the ratio disequilibrium of Th1/Th2.【Key word】SOCS-3 IL-10 INF- ICP placenta细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine
7、signaling,SOCS)是近年来新发现的一类负向调节蛋白,可抑制多种细胞因子的信号通路,且大多数成员可被细胞因子和生长因子所诱导产生。目前已发现8种SOCS分子,即SOCS1-7及CIS(cytokine inducible SH2 containingprotein),其中SOCS1、SOCS2、SOCS3在机体免疫调控中的作用较突出。辅助性T淋巴细胞-1(T helper cell,Th1)型细胞因子干扰素-(IFN-)、白介素-2(IL-2)和辅助性T淋巴细胞-2(T helper cell,Th2)型细胞因子肿瘤坏死因子-(TNF-)等均可有效诱导SOCS的产生,而它们反过来又可
8、抑制上述细胞因子的信号转导过程1有研究认为在人和小鼠免疫网络的调节是被SOCS蛋白所控制的,如SOCS3使T细胞朝有利于妊娠维持的Th2细胞的分化14近来的体内实验观察到SOCS1基因敲除小鼠胸腺变小,成熟的B细胞丧失,生长发育缓慢并死于肝脂肪变性之前,这些病症与IFN-的高表达有关17。缺失SOCS1表现对IFN-反响的失调,导致脂肪变性和肝坏死及过多的T细胞的激活等。相比拟,缺乏SOCS2的小鼠虽然是健康的和能生育的,但是表现为过度的生长。SOCS2对生长激素(GH)/胰岛素样生长因子I(IGF-I)系统起主要调节作用,在SOCS2基因敲除小鼠一些器官上可观察到IGF mRNA的高表达,S
9、OCS2主要是抑制GH或IGF-I的信号传导18。有研究说明SOCS3缺失小鼠滋养细胞受损,胎鼠围产期死亡,提示SOCS3在胎盘发育和胎鼠生长发育中起着不可替代的作用19。人足月分娩前绒毛、绒毛膜也见SOCS3等蛋白表达,分娩后绒毛或绒毛膜SOCS3等蛋白消失,提示SOCS3蛋白可能与妊娠的维持有关,进一步证明了SOCS3的重要作用20。有研究认为小鼠SOCS3基因敲除和SOCS3转基因高表达导致的胚胎死亡与肝红细胞生成素(EPO)的破坏有关21,但也有研究认为SOCS3缺乏导致的胎儿死亡与白血病抑制因子(LIF)过度激活和过多的滋养层巨细胞分化有关22对SOCS3基因敲除中孕小鼠死亡胚胎的研
10、究可以证实,其胚胎的死亡与胚胎的畸形无关,而与胎盘某些特定部位的异常有关,且胚胎没有缺陷的红细胞生成23。因此认为SOCS3是胎盘发育所必需的,但是对胎儿的红细胞的生成并不是必不可少。Th1型细胞因子IFN-、IL-12和Th2型细胞因子IL-4都能诱导不同的SOCS在Th细胞上的表达,而SOCS蛋白对Th细胞的分化具有重要调控作用,主要通过对IFN-r/STAT1、IL-4/STAT6、IL-12/STAT4三条通路的调控实现。IFN-/STAT1途径和IL-12/STAT4途径是Th1分化所必需的,IL-4/STAT6途径是Th2分化所必需的,这三条信号途径均受SOCS蛋白的调控8。未被激
11、活的CD4+T细胞低表达SOCS1、SOCS2、SOCS3基因,伴随初始Th细胞的分化,SOCS基因的表达发生明显变化。SOCS1在Th2细胞上的高表达可抑制IL-4介导的STAT6激活,构建一个反义的SOCS1 cDNA沉默基因可诱导Th2细胞STAT6持续的激活,进而促进Th2细胞的扩增。IL-4除通过STAT6途径促进Th2分化外,尚可通过STAT1途径诱导SOCS蛋白的上调而促进Th2细胞的生长分化9。SOCS3主要表达在Th2细胞中并抑制Th1型免疫反响10,相反,SOCS1主要表达在Th1细胞中并抑制Th2型免疫反响11。此外,SOCS2对Th1和Th2的调节可能是通过SOCS2作
12、为细胞因子刺激信号抑制SOCS1的作用而实现的12。对SOCS3的转基因小鼠的研究说明在T细胞高表达SOCS3导致偏向Th2的分化,这可能因为SOCS3抑制IL-12介导的STAT4的激活,从而阻止了Th1分化。在Th2型过敏性疾病中,SOCS3在T细胞中高水平表达。此外,SOCS3基因转染后明显减少了Th1型细胞因子TNF-、IFN-的水平。由此可见SOCS3对于Th2细胞分化具有重要作用。妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种妊娠中晚期特有的并发症，对围产儿的危害极大，可造成胎儿宫内窘迫、早产甚至死胎，增加围生儿发病
13、率和病死率，其病因及发病机制至今尚不十分清楚。随着分子生物学和分子免疫学等技术的应用，生殖免疫调节机理的研究取得很大进展，Th1/Th2细胞因子平衡与妊娠结局关系密切。正常妊娠母胎界面处于以Th2为优势的免疫平衡状态之中。如存在以Th1为主的Th1/Th2平衡失调，那么可导致流产、早产、妊娠期高血压疾病等病理妊娠。众多研究发现ICP患者存在以Th1为主的Th1/Th2平衡失调，但是Th1/Th2平衡失调的调节机理不明。近年来研究说明细胞因子信号转导抑制因子suppressor of cytokine signaling，SOCS对Th1/Th2平衡的调节有关，Th细胞分别向Th1、Th2分化时
14、，出现SOCS-3的不同表达，在Th2为优势的疾病中SOCS-3表达增强，而以Th1为主的疾病中SOCS-3表达减弱或消失。早孕母胎界面SOCS-3较自然流产表达高，而妊娠期高血压疾病母胎界面SOCS-3较正常晚孕者降低。由于ICP存在与自然流产及妊娠期高血压疾病相似的免疫学发病机制，推测SOCS-3可能是ICP发病原因之一，且患者SOCS-3的表达降低与Th1/Th2平衡失调有关。本研究通过比拟ICP患者及正常晚孕组胎盘组织表达SOCS-3及Th1型细胞因子INF-/Th2型细胞因子IL-10的情况，来观察SOCS-3与ICP的相关性。材料与方法一 研究对象和分组选择2021年4月-2021
15、年1月在中南大学湘雅二医院分娩的单胎产妇45例，其中ICP组患者30例，重度10例，轻度20例，平均孕龄37.12.56周，平均28.73.76周岁,正常晚孕15例为对照组，平均孕龄37.62.35周，平均29.12.14周岁, 以上各组在孕龄、孕周方面没有统计学差异。ICP诊断标准:(1)妊娠中晚期出现皮肤痉痒，且痉痒只与妊娠有关;(2)肝功能转氨酶轻至中度升高，可达正常值的2-10倍，血清胆汁酸水平升高，可超过正常值的100倍;(3)有黄疽者总胆红素水平(TBIL)一般不小于85.5umol/L;(4)所有病症及实验室指标均在产后6周内恢复正常;(5)排除肝炎、胆囊炎、胆道堵塞等疾病。另新
16、生儿、胎盘及脐带均无明显畸形。 ICP分型标准1: (1)轻型:发病孕周34周，病程3周，以局部痉痒为主;血清胆红素34umol/1，血清胆汁酸40umol/1, ALT200U/l (2)重型:发病孕周3周，全身痉痒严重，有抓痕;血清胆红素34umol/1，血清胆汁酸40umol/l, ALT200U/l,(和、或)合并重度妊娠期高血压疾病。根据上述标准，本组轻型20例，重型10例。对照组为健康孕妇15例，无妊娠并发症与合并症，入院前未经过任何治疗或摄入外源性激素。所有病例均无其它产科并发症及原发性高血压、糖尿病及肾脏病等合并症。二 方法2.1 标本采集与处理胎盘娩出后在脐轮正对面用生理盐水冲洗胎盘外表三遍并纱布擦干，立即剪取组织两块，其中一块放入10%甲醛中固定,固定24-48小时后予酒精梯度脱水，二甲
