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1、辉瑞GCP培训讲义目录第一讲 临床研究：概述2第二讲 相关国际法规的发展历程6第三讲 ICH GCP指导原则概述11第四讲 机构审查委员会/伦理委员会15第五讲 知情同意21第六讲 药品开发的分期25第七讲临床试验设计35第八讲 应用统计学的基本概念43第一讲 临床研究：概述 Dr. Robert Rubin 大家好，我是Robert Rubin，很高兴主持GCP教育课程。首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能
2、力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次教育课程的目的所在。 这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。 我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中，我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对
3、教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。 现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究，但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。 我们希望这个教程能够为建立必须的资源和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。 临床研究是一门相对年轻的学科。在20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察而非实验研究的结果。在1948年，这个领域发生了一个里程碑式的事件。英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此后不久，在1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试
4、验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。 自那时以后，临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从以病人为基点的研究转向了试管研究。 在过去几年中，我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究者。 现在，让我们看看生物医学研究。它意味着什么？它包含什么？这类研究主
5、要关心人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗，以及正常的生长发育及稳态。在生物医学研究中，基石是基础研究，辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假设，而这些假设将被引入临床研究。 我们可将基础研究的类型大致分为两类：基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水平进行的体外研究；还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近一些年来这些动物模型有了高度发展，包括改变遗传构型，转基因小鼠，不同类型的免疫抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话，反复交流信息。 关于流行病学研究的类型，有观察性研究，其研究者不进行治疗干预， 还有描述性研究，队列研究，病例对照研究及现场调
6、查。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之一： 治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。 疾病处理，单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。 疾病处理的一个亚类是临床试验：从1期到4期，我们以后还要详细讨论，这是药品从开发到上市的过程。 对患者依从性的研究尤其重要，包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市，我们还要更多的了解其疗效和副作用，以及如何最好地利用这些信息。 一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满足于延长了寿
7、命或避免了主要疾病事件的发生，而且要看在寿命得以延长的情况下患者的感受及行为如何。 一句老话在此特别适用：“医生，我是真的可以活的更长吗？或仅仅是看起来活的长了？”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在，已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调，重要的不仅仅是延长寿命，而更应使生命富有价值。 我们现在越来越多地寻找新的预示指标，一方面可以将患者分层，从而可以评价新的治疗方法，另一方面这些指标做为替代终点，使我们不必一直随访病人至疾病终末。新的技术在不断的开发，这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应，最终评价医疗保健的作用。 做
8、为一名临床研究者，我曾被问到一个问题，附代说一下，在过去35年的生涯中我一直是一个临床研究者，问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我有三个很好的理由，也许你们还可以加上你自己的理由。 第一，改善医疗保健，无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好，在研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高；第二，推进医学知识的积累，我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦，我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡献，现在应轮到我们去探索新知，泽福后人。最后，增加医生个人的知识和专业技能也很重要，我们每一个人都在临床研究中学习、提高，这一点极为重要。 当我接触到一项临床研究的计划时，我会先
9、列出一系列问题给自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些未知风险。我的问题包括： 试验所依据的假设合理吗？ 以往的体外研究结果支持该假设吗？ 人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗？ 这可以被解释为： o 我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗？ o 对试验涉及的疾病，已知的治疗、即标准的治疗是什么？治疗效果如何？ o 试验设计是否合理，能否确定疗效，？ o 试验入选标准的规定是否明确？ 可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别？在给予治疗干预后你如何进行的测量？是否有合适的主要终点和次要终点？样本量是否充分？是
10、否有统计分析的计划？是否成立了数据安全监测委员会，从而可以在不导致研究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行？ 以上简短的概述中，我们讲了几个方面的内容，小结如下，我想说的是，我们已重新认识到临床研究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到了很大的扩展，从方法学的试验到疗效的试验，从生活质量的研究到疾病调控的研究。相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定，我们希望在此后的课程中与你们一道复习这方面的内容。 非常感谢大家！ 第二讲 相关国际法规的发展历程Dr. Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我
11、要向大家介绍的内容是临床研究相关的法规的发展历程。 在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾病过程中新药的使用，疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物。 在20 世纪初，我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然药物，根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国，药品在一个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程，却经历了时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们，既有效又安全。 直到1906年，人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在1906年，U
12、pton Sinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时，公众到美国国会群起抗议示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建立是为了管理用于人体的产品的使用，该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。 直到1938年一个悲剧性的事件发生以前，这项法律是唯一的规定。 当时，由于使用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯
13、乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前，每个新产品应做安全性和疗效方面的检测。 在此若干年后，在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。 即便如此，对于某些情况，科学家们仍力图
14、为这些实验辩护。他们强调这些研究有助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们，如飞机内骤然减压，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。 战后，1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者，如这张幻灯片中的妇女，在法庭上指证这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是，这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名义下，很
15、多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。 纽伦堡法典有十项基本原则，对于人体研究非常重要，其中一些主要基本原则如下： 1. 受试者的参加必须出于自愿； 2. 在参加任何临床试验之前，必须知情同意。 3. 必须有实验研究提供有力的科学依据 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害，既“do no harm” 5. 在试验进行中的任何时间受试者有权退出 这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章。 几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在19501960年间，数千名儿童出生时患先天发育异常，称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病，许多科学家努力工作，力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处，他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮(反应停)。 反应停是一种可以预防呕吐的药物，根据当时的规定进行了研究。在300个人中进行了上市前的试验，并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后，公众再次到国会抗议示威，而国会在1962年颁布了一项新法律，Kefarver
