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1、 抗生素的研发和发展 摘要：抗生素指由细菌、霉菌或其它微生物，在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它生理活性的一类次级代谢有机物。20世纪20年代末青霉素的发现,开辟了抗生素化疗的新时代,许多感染性疾病从此得到了有效控制,随后,各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。故研究新型抗感染类药物具有广阔的市场前景。 关键字：定义 分类 现状 发展一 、抗生素概述（一) 抗生素的定义 抗生素是生物（包括微生物、植物和动物在内）在其生命活动中产生的（或由其它方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或杀灭他中生物功能的有机物质。青霉素、链霉素、红霉素等都是人们所熟知的抗生素。 (二）抗生素的分类 抗生素的种
2、类繁多，性质复杂，用途多样。随着新抗生素的不断出现，需要将抗生素进行分类，以便研究。一般以生物来源、作用对象、作用机制、生物合成途径、化学结构作为分类依据。1、根据抗生素的化学结构分类（1）、-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素和最近发现的一序列抗生素。（2）、氨基糖苷类抗生素包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素等。（3）、大环内酯类抗生素如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。（4）、四环类抗生素如四环素、土霉素等。（5）、多肽类抗生素较重要的有多粘菌素、杆菌肽等。（6）、多烯类抗生素属于这类抗生素的有制霉菌素、两性霉素B等。（7）、苯烃基胺类抗生素属于这类抗生素的有氯霉素。2、根据抗生素的生物来源分类
3、（1）、放线菌产生的抗生素在已发现的抗生素中，有放线菌产生的抗生素占一半以上，放线菌中又以链霉菌属产生的抗生素为最多。（2）、真菌产生的抗生素如青霉素、头孢菌素等。（3）、细菌产生的抗生素又细菌产生的抗生素的主要来源是多粘杆菌、枯草杆菌等。（4）、植物及动物产生的抗生素例如从被子植物蒜和番茄中制得的蒜素和番茄素；从动物内脏中制得的鱼素（ekmolin）等。3、根据抗生素的生物合成途径分类（1）、氨基酸、肽类衍生物如青霉素、头孢菌素等寡肽抗生素。（2）、糖类衍生物如链霉素糖苷类抗生素。（3）、以乙酸、丙酸为单位的衍生物如红霉素等丙酸衍生物。二、抗生素的发展1、天然抗生素的发展阶段 1928年,英
4、国科学家AlexanderFleming(1881-1955)偶然发现了青霉素(penicillin).1938年,Chain和Florey等科学家又成功地从点青霉(penicilliumnature)的培养液中分离制得青霉素。40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始了大规模的工业化生产,产量迅速增加3。由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生命,科学家Fleming、Florey和Chain因此同时获得了1945年诺贝尔医学生理奖。之后,一系列新抗生素如链霉素(1945)、氯霉素(1947)、金霉素(1948)、新霉素(1949)、土霉素(1950)、红霉
5、素(1952)等相继被发现4,对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效。随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注。例如青霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到70%,呈现逐年上升的趋势。 2.半合成抗生素的发展阶段 1958年,发现了青霉素的活性母核6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列新的青霉素。随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(T-ACA)。目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物。1960年,通过对四环类
6、抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素。3.药理活性物质的发展阶段 80年代后,又出现了抗生素发展的第三个高峰,这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例.二 抗生素的现状及发展趋势 在全球范围内，随着人类对抗生素需求的持续增加，抗生素的市场值也在不断攀升。现阶段，中国已成为全球抗生素产量最大的国家，尤其在一些原料药的生产方面，中国拥有绝对优势。然而，由于中国的抗生素产业几乎是靠仿制为主，并且同质化严重、产能过剩，从而缺
7、乏核心争力。因此，了解国内外抗生素产业的现状，加强自主创新能力，推动产业从“中国制造”向“中国智造”升级，已成为当前中国抗生素行业的一项迫切要求。 全球现状:市场逐年攀升据全球行业分析公司(GlobalIndustryAnalysts)的一份调查报告显示，近年来，全球抗生素的市场值约为250亿-260亿美元，平均年增长率保持在8%左右。在这其中，美国位居第一，其在抗生素领域的销售额约为84亿美元；其次为欧洲，销售额为63亿美元。而亚太地区如今的复合年增长率虽然仅保持在4.81%左右，但它却被认为是未来最有潜力的抗生素市场。现阶段，抗生素耐药和非专利药竞争是影响全球抗生素市场的两大重要因素。近年
8、来，抗生素耐药现象的频发影响了一些主要类别的抗生素的使用，从而直接制约了抗生素市场的发展；此外，在未来5年内，许多品牌抗生素药物将陆续面临专利到期的尴尬，随着价格低廉的非专利药涌入市场，抗生素市场销售额将不可避免地出现下滑。然而，由于近年来全球各国的抗生素用量一直呈现持续上升的趋势，并且一些新型抗生素的陆续上市亦将表现出强劲的增长势头，因此将从整体上拉动全球抗生素市场的发展，使其继续保持逐年攀升的态势。据预测，到2010年，全球抗生素市场的销售额将达300亿美元。在生产方面，由于现阶段亚洲已成为全球主要原料药生产基地，并拥有强大的抗生素生产能力，因此，欧洲及美国的一些制剂生产商为降低成本，就将
9、其所需的一些抗生素原料药生产转移至中国、印度甚至东南亚等人力成本较低的国家，按欧美标准生产的抗生素原料药最终返销回欧美。中国现状:生产大国和使用大国作为全球最先制造出青霉素的七个国家之一，中国于1944年生产出了第一批5万单位/瓶的盘尼西林(俗称“青霉素”)，挽救了不少人的生命。此后的六十多年里，中国的抗生素产业以极快的速度增长，如今，中国已成为全球抗生素产量最大的国家，并形成了以白云山制药、石药、哈药等公司为代表的一批优秀的抗生素生产企业。据统计，截至2009年，中国抗生素原料药的生产企业已有181家之多，产量合计14.7万吨，其中2.47万吨用于出口。全球约75%的青霉素工业盐、80%的头
10、孢菌素类抗生素和90%的链霉素类抗生素均产于中国。到目前为止，中国已有约一百余种抗生素品种实现了产业化，尤其在青霉素、链霉素、四环素、土霉素和庆大霉素等原料药生产方面，中国拥有绝对优势。与此同时，中国也是抗生素的使用大国。在国内医院的药物消耗量中，抗生素约占30%左右的份额，在有的基层医院该数值甚至高达50%。受如此巨大的市场需求的推动，中国抗生素的市场规模也在逐年攀升。据预测，2009年中国抗生素市场值约为600亿元左右，年平均增长率高达24%。由“中国制造”向“中国智造”的转变虽然抗生素在中国取得了发展，但衡量一个产业是否强大要看它的盈利能力。近年来，中国抗生素市场的规模虽然在逐渐增加，但
11、是盈利能力却在下降。并且在抗生素的研发方面，中国还处于起步阶段，表现在现有产品大多为仿制药，且同质化严重，从而造成了产能过剩、环保压力大、低水平重复建设等诸多问题，因此和欧美、日本等发达国家相比还有相当大的差距。因此，加强自主创新能力以形成核心竞争力，推动产业由“中国制造”向“中国智造”升级，已成为中国抗生素产业的一项迫切要求。目前，中国抗生素产业已形成了一批规模化产业集团和完整产业链，这在硬件和资金上为自主创新提供了基础条件。而经过多年的竞争和积累，我国抗生素生产企业集成国内外技术资源的能力在提高，这为技术创新也打下了一定基础。如今，中国抗生素企业正积极参与国外高端规范市场的认证，范围涵盖产
12、品质量、环保、职业健康安全等；并且更多的企业已开始关注创新，力求在仿制的基础上实现创新，在工艺创新上有长足发展，以使自身从低端价值向高端价值攀升。此外，很多本土企业还纷纷与知名跨国药企展开合作，以提高自己在技术、工艺、管理和市场营销等方面的核心竞争力。比如，白云山制药总厂早在2003就与荷兰DSM公司展开全方位合作，采用其原料进行制剂的生产，提高产品品质。而近期，双方又在洽谈酶法原料等新技术的合作，共同打造抗生素的绿色产业链。与此同时，2009年中国新医改方案的出台也将全面促进抗生素产业的发展和升级。除了政府将加大对医药市场投入外，基本医疗保障制度的推进、基本药物制度的建立，以及新农村合作医疗
13、的建设和推进都涉及到了抗生素的生产和运用。新农合覆盖范围的扩大和保障力度的增强，使得第三终端农村市场进一步放量，这将成为未来抗生素产业的新增长点。在这些因素的全面推动下，中国的抗生素产业必将迈上一个新的台阶。 随着病原生物学和病理生物化学研究的进展,各种新的筛选模型和方法不断出现,为寻找新型抗生素打下了基础。各种药理活性物质将使抗生素的应用范围不断扩大,为解决人类生存和发展所遇到的医疗、保健、工农业生产等一系列重大问题提供新的途径.当然,抗生素也有毒副作用的一面,如患者使用后常常伴随精神不振,疲乏无力,有的患者还会产生过敏象,滥用抗生素甚至有生命危险。因此,患者必须在医生指导下使用,切勿滥用抗
14、生素。参考文献1顾觉奋.抗生素.上海：上海科学技术出版社，200022抗生素多学科研究入门M.北京:人民卫生出版社,1995.3王大琛,陈陶声.微生物工程M.北京:化学工业出版社,1987.4余贺.医学微生物学M.北京:人民卫生出版社,1983.5陈玉辉,俞月琴.抗菌药物临床应用新论M.上海:同济大学出版社,1994.6J.Antibotics.21-50卷,1968-1997.7沈同,王镜岩.生物化学M.北京:高等教育出版社,1990.8朱昌雄.我国农用抗生素的研究和应用现状.研究生论文,北京,1993.9 李传友;高微微;孙照刚;张健源;韩喜琴;张旭霞;黄学锐;马玙. 喹喏酮类药物的抗结核
15、作用及其耐药性产生的分子机制研究 Z. 国家科技成果. 10 梁陈方;蒋利君;韦晓谋;韦真理;肖萍;李锦燊;吴洪文;范柳青;覃玉川. 第三代头孢菌素的应用与耐药性研究 Z. 国家科技成果. 11 . 细菌药物敏感性显色快速检测试剂盒的开发 Z. 国家科技成果.12 李传友;高微微;孙照刚;戈启萍;韩喜琴;张健源;黄学锐;张旭霞;孔忠顺;马玙. 氟喹诺酮类药品抗结核作用的系列研究 Z. 国家科技成果. 13 张厚亮. PCR-SSCP法检测利福平耐药性结核杆菌基因突变 Z. 国家科技成果. 14 倪语星;蒋晓飞;孙景勇;韩立中;应春妹;王勇;蒋燕群;洪秀华;彭奕冰;周敏;朱月秋;张轶;王志军;忻云妹;项明洁. 细菌耐药机制、检测方法及流行病学研究 Z. 国家科技成果.15 何仲贵;王卓;孙进;李妍妍;张天虹;葛彦杰;郭涛;王永军;孙英华;宋
