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1、附录 2：原料药第一章 范围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非 无菌生产工序的操作。第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二章 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴 露环境应当按照 D 级洁净区的要求设臵。第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的 设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求 采取相应的控制措施。第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不 影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控 制实验室可设在生产区内。第三章 设备第六条 设备所需的润滑剂、
2、加热或冷却介质等，应当避免与中 间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任 何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产 品的质量和用途无不良影响。第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安臵于室外。 使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说 明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。第十条 设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次 时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、 微生物
3、）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须 对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精 制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应 当有明确规定并说明理由。第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质 量标准。第四章 物料第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后 可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料 方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施 避免来自槽车所致的
4、交叉污染。第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都 应当有适当的标识。第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产 企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目 的测试。第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转 移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验 报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容 器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对 后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的 检验报告比较。应当定期评
5、估供应商检验报告的可靠性、准确性。第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰 的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应 当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。第五章 验证第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产 品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺 参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据 确定。第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等） 有重要影响的关键操作。第二十二条 验证的方式：（一）原料药生产工
6、艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经 常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复 性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对 原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方 法适用于下列情况：1. 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2. 已设定合适的中间控制项目和合格标准；3. 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不 合格的问题；4. 已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次， 包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要 时，可
7、用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证 的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在 某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料 药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关 的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内， 并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的 杂质数据相当。第二十四条 清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进
8、行验证。清洁验证一般应当针对污 染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多 个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清 洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。 应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照 物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、 选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还 应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位臵、取样方法和样品标识。 专用生产设备且产品质量稳定的
9、，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法）， 以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染 物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的 限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应 当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、 毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设 备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进 行监测，保证日常生产
10、中操作规程的有效性。第六章 文件第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程 度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量 标准。第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺 助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应 材料的质量标准。第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括：（一）所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量 单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如 有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主
11、要设备（型号及材质等）。（五）生产操作的详细说明，包括：1. 操作顺序；2. 所用工艺参数的范围；3. 取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4. 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；5. 按生产阶段或时限计算的预期收率范围；6. 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；7. 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装 材料和特殊贮存条件以及期限。第七章 生产管理第二十八条 生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量 的装臵应当具有与使用目的相适应的精度。（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。 分装容器应当
12、有标识并标明以下内容：1. 物料的名称或代码；2. 接收批号或流水号；3. 分装容器中物料的重量或数量；4. 必要时，标明复验或重新评估日期。（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。 使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。 预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。 应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品 质量的影响或潜在影响。（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时， 应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制 的取样和检验来确定的，则不适用时限
13、控制。（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保 其适用性。第二十九条 生产的中间控制和取样：（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤 对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前 期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化） 中间控制越严格。（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理 部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发 生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方 法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止 所取的中
14、间产品和原料药样品被污染。第三十条 病毒的去除或灭活：（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的 病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化 系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯 化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止 病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。第三十一条 原料药或中间产品的混合：（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品 合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如 同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中
15、进行合并，或将几个 批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部 分，不视为混合。（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验 并符合相应质量标准。（四）混合操作可包括：1.将数个小批次混合以增加批量；2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当 进行检验，确认其符合质量标准。（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬 剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质 量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混 合的批次进行稳定性考察。（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生 产日期确定。第三十二条 生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度 内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得 的在规定限度内的均质产品为一批。第三十三条 污染的控制：（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的， 应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得 对原料药的杂质分布产生不利影响。（二
