中国及当今世界抗肿瘤药物的发展

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1、目前，抗癌药物占全球药品市场总销售额的4.5%,所占份额虽小于其他大类药，据国外信息刊物公布的数字，世界抗肿瘤药物市场的 年均增长率达12%以上。目前，世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种 除紫杉醇（目前销售额为10亿关元左右）外，还有吉西他宾（Gemcitarbin ）、拓朴替康（Tapotecan）和多西紫杉醇（Tax otere ）。 后三种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过 4亿美元，三年后可望超过 10亿美元。这三种药治疗发病率较高的肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠 直肠癌和前列腺癌均有出色表现，目前尚无更好的其他药物可替代， 是很有发展前途的产品。据国外报道，目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子

2、、 干扰素、白介素等生物工程药品（合抗癌疫苗）外，西方国家正在开 发研制中的抗肿瘤药物有以下 8大类：抗代谢药如二氢叶酸还原酶 抑制剂、TS抑制剂、多位点抗叶酸代谢药、GART和AVCAR抑制剂 等。作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇（可抑制微管蛋白的合 成）和作用于微丝合成的新型抗癌药 （主要来自海洋生物体内，可利 用生物工程技术来生产）。法尼基转移酶抑制剂。拓朴异构酶抑 制剂如喜树碱及其系列衍生物依托泊甙、柔红霉素等。还原型谷胱甘肽（GSH调节剂。肿瘤细胞表面要体功能抑制剂。核苷逆 转录酶抑制剂，如来自绿茶的茶多酚。基质金属蛋白酶抑制剂。在20002005年期间，化合物上市的最大机会是在胰

3、腺癌和肺癌的适应症上。据决策资源公司估计，在2004年和2010年血管 生成抑制剂市场将分别达到 5.3亿和64亿美元。2004年，基质金属 酶抑制剂和信号转导抑制剂市场将达 27亿美元。2010年整个抗癌药 物市场将超过120亿美元。用于癌症治疗的单克隆抗体治疗药在今后 几年将在世界七个主要市场具有惊人的增长。报告指出，这些市场的销售额将从1998年的4.99亿美元增至2008年的44亿美元。这些 产品现在的主要靶向为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、 急性白血病和非何杰金氏淋巴癌。另外，DR公司也提出了一份对这些市场的急性白血病治疗药物前景的研究报告，预计到2008年，全球急性白血

4、病治疗药物总销售额将接近 15亿美元，年增长率为16% 而以化学合成药及激素类药为主的抗癌药市场规模2007年将增至153亿美元。Ininotecan在今后5年内可能被用作对结肠直肠癌、肺 癌和子宫颈癌的第二次选择药使用。乳腺癌是目前最流行的癌症，其后分别为前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌和卵巢癌，故乳腺癌治疗剂将保持强劲的增长。销售额的年增长率达到10%许多乳癌治疗新药正在开发的后期阶段，2009年，这个市场的规模将达到43亿美元。2010年，结肠直肠癌治疗药 市场达17亿美元。到2008年，全球急性白血病治疗药销售额将达 到15亿美元，年均增长率为16% 2009年，抗非小细胞肺癌药物市 场超过

5、20亿美元，每年上升8%血管生成抑制剂抗癌治疗药市场达 64亿美元。（医药经济报）也 返回首页|新闻中心|全球抗肿瘤药研究新进展（20110120）圈全球抗肿瘤药研究新进展（20110120）进入21世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005年至今，美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMEA）正式批准上 市的抗肿瘤药有24个（孤儿药除外）。据不完全统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿 瘤新药达470多个，共涉及2 760余项临床研究，其中皿期临床试验达 231项，涉及新药50 多个。本文拟就其相关研究进展作一综述，供医、药、

6、护及药物研究人员参考。郑州大学一 附院介入治疗科李明省1细胞毒药物细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：1. 1烷化剂曲贝替定（Trabectedin,强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹 啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）-1的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。盐酸

7、苯达莫司汀是携带 1 个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双 重作用机制。 2003年，盐酸苄达莫司汀在德国上市， 2008年在美国上市。用于慢性淋巴细 胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。12 抗代谢药奈拉滨（Nelarabine,葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9- 0阿糖鸟嘌呤（ara G）的前体药， 在体内活化为5-三磷酸ara-GTP,选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA） 合成,导致癌细胞死亡。 2005年,美国 FDA 批准其用于至少 2种化疗方案治疗无效或治疗 后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。该药单用抗T

8、细胞淋巴瘤效果较强，治疗复发或抵抗患者总有效率为41%，完全缓解率可达31%，无进展生存期（PFS）为20周，1年 生存率为 28。抗叶酸制剂 Pralatrexate（Allos 制药公司 ）由甲氨蝶呤改进而成,抑制二氢叶酸还原酶。2009年，美国FDA批准其单用于复发/难治性 T细胞淋巴瘤治疗，给药时定期肌肉注射维生素 B12, 每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。1 3 铂类抗肿瘤药赛特铂（Satraplatin,百时美施贵宝公司）系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服 给药吸收良好， 疗效与顺铂、 卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、 肝及神经

9、毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌 （SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌进行 皿期临床试验。14 蒽环类抗肿瘤药匹杉琼（Pixantrone, Cell Therapeutics公司）为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似， 可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶H （Topo H ）。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20%, 联合治疗时可达 59。目前,美国 FDA 正在审核其治疗复发性、侵袭性 NHL 的上市申请。EMEA 已授予其弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的孤儿药资格。另外,匹杉琼在体内、外均表现出免 疫活性,故将来极有可能也作为免疫抑制剂应用。氨柔比星 （Amrubicin

10、,住友制药 ）是第 3 代合成蒽环类拟似物,与多柔比星的作用机制略有不 同，主要通过抑制TopoH的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于 2002 年在日本获得批准上市,用于 NSCLC 及 SCLC 的治疗。 2008 年,美国 FDA 授予其 SCLC 的孤儿药资格。15 微管稳定剂目前,临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物,新开发的微管稳定剂分为4 类：萜类 （紫杉烷类 ）、大环内酯类 （如埃坡霉素、伊沙匹隆 ）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷 类代表产品紫杉醇自 1992年由美国 FDA 正式批准上市以来，已在 40 多个国家获准上市， 主要用于乳腺癌、卵巢癌和

11、 NSCLC 的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及 P- 糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研 究及新化合物的开发2方面。纳米紫杉醇（Capxol，美国阿博利斯公司）是首个获准的非溶解 纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮 液，利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁，使紫杉醇直达肿瘤间质。皿期临床试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫杉醇疗效可增加1倍，并明显延长PFS与总生存率，耐受性良好。 2005年，美国 FDA 批准该药用于治疗转移性乳腺癌。我国在 2009 年引进。 2004年

12、上市推广注射用紫杉醇脂质体 （力扑素，南京思科药业 ）是我国食品药品监督 管理局（SFDA）批准的第1个注射用脂质体药，也是国际首次上市的注射用紫杉醇脂质体药。 聚谷氨酸紫杉醇是一个可生物降解的大分子聚合物，水溶性高分子多聚谷氨酸与紫杉醇结合 后溶解度增加 8 万倍，且由于聚合体体积增大，不易透过正常组织血管，但对肿瘤组织具有 被动靶向作用。皿期临床研究表明，与吉西他滨和长春瑞滨相比，该药对于NSCLC不仅疗效更好，且不良反应更轻。埃坡霉素（Epothilones）是一类十六元环的大环内酯类药，作用机制与紫杉醇相似，但对紫杉 烷类耐药的动物模型仍具较强活性。伊沙匹隆 （1xabepilone,

13、百时美施贵宝公司）促进微管聚合能力是紫杉醇的 2 倍，在极低浓度下即具有杀灭肿瘤细胞的作用，对紫杉醇不敏感或 耐药的患者也表现出较好疗效。皿期临床试验结果表明，对于蒽环类和紫杉烷类治疗耐药或 转移的乳腺癌患者,伊沙匹隆能提高卡培他滨的疗效。2007年 10月,经美国 FDA 批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌,成为第 1 个上市的半合成埃坡霉素 B 类似物。目前，该公司正积极筹备在中国上市申请。Eribulin（ 卫材公司 ）为软海绵素 B 的大环酮类衍生物，属微管动力抑制剂，其甲磺酸盐在蒽环 类抗生素和紫杉烷类化疗无效的顽固性、晚期乳腺癌患者身上显示了良好的效果，与其它药 物联用

14、时亦能产生协同作用。2 内分泌治疗药进入 21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市， 除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林 （2000 年）、曲普瑞林（2001年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant,阿斯利康 公司）、阿巴瑞克（Abarelix， Praecis制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas，维勒拉制药公 司 ）等。氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药,能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体,对 雌激素受体无激动作用。 2002年 4月和 10 月分别在美国和欧盟上市,用于抗雌激素药治疗 无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌。是第 1 个可用

15、于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗 的抗雌激素药,每月肌肉注射给药 1 次,具有较好的依从性。注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药, 2003年美国 FDA 批准其用于不适用 黄体生成素释放激素 （LHRH） 激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息 疗法,其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比,虽然在降低血清前列腺特异抗原(PSA)和维持睾酮去势水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效Degarelix(商品名：Firmagon, Ferring制药公司)也是促性腺激素释放激素拮抗药，通过抑制 睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进

16、肿瘤生长的现 象,降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美,且速度更快。应用2 周、 1个月、 3个月后PSA分别降低64%、85%、95%，在治疗的整年中始终抑制 PSA。组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能，为Hydro n(吸水性丙烯酸聚合物)植入剂，只需每年给药1次。2004年10月，经美国FDA批准上市用于前列腺癌 的姑息疗法。3 免疫治疗药近年来,随着免疫学理论不断丰富,免疫学技术不断推陈出新,肿瘤抗原尤其是 T 细胞识别 的肿瘤抗原不断被发现,以抗体疗法、T 细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞 CD4 是 T 细胞的标志,在多数 T 细胞淋巴瘤中表达。Zanolimumab(HuMax-CD4 , H