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1、抗栓药物在冠心病患者中的合理应用首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于心血管系统的多个部位，包括静脉、动脉、心脏和微循环。血流动力学因素明显影响血栓中细胞和纤维蛋白的相对含量，因此动脉血栓和静脉血栓的组成并不相同。动脉血栓是在高速血流的条件下形成的，其成分主要为细纤维蛋白丝缠绕的血小板凝块,颜色灰白、质地较硬，称为白色血栓。而静脉血栓形成于血流郁滞区，主要由红细胞和大量散在的纤维蛋白组成，另外还有数量较少的血小板，称为红色血栓。中等血流速度区的血栓由红细胞、血小板以及纤维蛋白混合组成，称为混合血栓。而纤维素性血栓多见于微循环血管内，主要由纤维素构成。
2、 血小板活化与凝血系统激活在冠状动脉血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血酶和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。临床上最常使用的抗血小板药物包括阿司匹林、ADP受体拮抗剂（噻氯匹定、氯吡格雷）和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（阿昔单抗等）；使用最多的抗凝药物包括肝素、低分子肝素、水蛭素及其衍生物、口服抗凝药物华法林等。抗凝剂和血小板功能抑制药能够有效地预防和治疗冠状动脉血栓形成，而且临床试验的结果也表明这两类药物都显著的疗效。 第一节 冠心病患
3、者的抗血小板治疗 一、血小板的粘附、激活、聚集 血小板在维持血管完整性方面起着关键性的作用。血管受损后，血小板通过vWF立即粘附于所暴露的内皮下成份。血小板-血管内皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反应。血小板激活后通过释放颗粒成份，趋化更多的血小板，最终形成一层血小板膜黏附于受损的血管表面，随后血小板之间相互联结，发生血小板的聚集。聚集的血小板逐渐增多直至出血停止。血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白结构发生改变，以提供最有效的膜表面供凝血因子进行凝血反应。血小板聚集是由血小板膜GPIIb/IIIa受体介导的，通过纤维蛋白原将血小板联接在一起而形成血栓的骨架。GPIIb/IIIa受
4、体除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它亦参与血小板的粘附。形成富含血小板的白栓子是血管损伤后最初的止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板骨架间形成一种细网，其间网罗有白细胞和大量的红细胞，最后形成不渗透的牢固的栓子。 二、抗血扳药物的作用特点 1阿司匹林 大量临床试验已证实了阿司匹林在心血管疾病治疗中无可争议的地位。阿司匹林通过使环氧化酶失活，而抑制血小板激活剂血栓素A2的合成。体内共有两种环氧化酶，环氧化酶-1和环氧化酶-2。血小板中只有环氧化酶-1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。环氧化酶-2存在于内皮等有核细胞中，介
5、导前列环素的合成，阿司匹林对此酶也有抑制作用，但内皮细胞具有重新合成该酶的能力，因此常规剂量下的阿司匹林对具有抗栓作用的前列环素的表达影响较小。血栓素A2只是90多种血小板激活剂中的一种，因此一般认为阿司匹林是一种相对弱的血小板拮抗剂。 阿司匹林口服后迅速被胃及小肠吸收，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰。肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。血浆半衰期大约15-20分钟。尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。 临床上有一部分患者
6、应用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有血栓事件发生。这样就提出一个问题，是否这些病人存在阿司匹林抵抗。准确定义阿司匹林抵抗是一个难题，没有100%有效的药物，人们并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是应该明确哪一部分病人应用阿司匹林时疗效较差，这些病人可能存在阿司匹林抵抗。对于服用阿司匹林而再次发生血栓事件的情况有几种解释。即使阿司匹林有效地抑制了血栓素A2介导的血小板聚集，阿司匹林已经起到了“治疗效果”，但是体内还有其他因子可以激活血小板，这些因子如果有足够量，就可以超过阿司匹林的抑制作用，导致血小板的激活；此外，因为病人体内血小板激活程度的差异，有时需要超过常规剂量的阿司匹林才能达
7、到治疗效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一过性或持久性的阿司匹林抵抗现象。出现阿司匹林抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚，报道的发生率为8-26%。 适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿司匹林，20-40毫克/天，就能抑制78%以上血栓素A2的生成。许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从30毫克/天到3900毫克/天进行了比较，除一个试验证明每天3900毫克大剂量的治疗效果优于每天975毫克，其它试验均未能证明血栓发生率在大剂量和小剂量之间有差异。5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75-160毫克/天的效果类似于160-325毫克/天的效果。剂量小于325毫克/天的副作
8、用较少，尤其是胃肠道出血少。因此，目前推荐的阿司匹林用量为小剂量(75-325毫克/天)，首次用量可为325毫克。 2ADP受体拮抗剂 噻吩吡啶类药，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。它们具有相似的结构和功能,作用机制并不是完全清楚，主要通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放ADP途径引起的聚集反应。噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7到10天。 噻氯匹啶是通过其代谢产物起作用的，通常服药后需48到7
9、2小时才起效,主要副作用包括恶心、皮疹以及腹泻，其发生率可达20%。最严重的副反应是白细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。白细胞减少的发生率约2%，停药后常可自行恢复。血栓性血小板减少性紫癜的发生率很低，大约为0.03%，但其死亡率却高达25-50%。因此主张在治疗的头3个月内每两周查一次白细胞及血小板。 氯吡格雷的作用类似于噻氯匹啶，但副反应轻而少，尤其无骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要优越性。跟噻氯匹啶一样，氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6小时内达到高峰，建议首次剂量为300-450毫克，维持剂量为75毫克/天，而噻氯匹啶的推荐剂量为250毫克/每天两
10、次。氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。 3潘生丁 潘生丁是磷酸二酯酶的抑制剂，通过使cAMP降解减少而增加血小板内cAMP的浓度，抑制血小板的聚集。它还可以增强内源性PGI2和腺苷的活性，和阿司匹林合用具有协同作用。潘生丁的吸收率变化很大，主要通过胆汁排泄，半衰期大约10小时左右，其抑制血小板聚集的作用不稳定。 4血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。一旦血
11、小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及Von Willebrand因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPIIb/IIIa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPIIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。 血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。大量临床试验已证实了其作为血小板抑制剂的有效性和安全性。 阿昔单抗是临床上首先使用的GPIIb/IIIa
12、受体拮抗剂，是重组鼠-人嵌合单克隆抗体片段，呈量效依赖地封闭GPIIb/IIIa受体。体外实验发现，如果使用阿昔单抗阻断80%的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位点的90%，则出血时间克延长至15-30分钟。动物实验证明，阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。阿昔单抗与GPIIb/IIIa受体的作用部位与配体精氨酸-甘酸-天冬氨酸(RGD)序列不同，可能是通过位阻现象而起抑制作用。 由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性，药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价，于是发明了小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂，如埃替巴肽和替罗非
13、班。这些小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂均含有RGD序列(或它的变异体)，可占据GPIIb/IIIa受体与配体的结合部位。与阿昔单抗不同，这些小分子药物只特异地作用于GPIIb/IIIa受体，而不与其它整联蛋白诸如V3（外连素）结合。由于分子量小，这些药物不大可能象阿昔单抗一样诱导机体产生免疫反应。虽然它们对GPIIb/IIIa有高亲和力，但不象阿昔单抗那样强，一旦停止用药，其抑制血小板聚集的作用就很快消失(4小时内)。为达到完全地抑制血小板聚集的作用，用化学计算法得出每个GPIIb/IIIa受体需要100个分子以上的埃替巴肽和替罗非班药物，而阿昔单抗每个受体只需1.5分子。 由于静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂在经皮冠脉介入治疗及急性冠状动脉综合征中取得明显的疗效，于是发明了口服GPIIb/IIIa受体拮抗剂。共有两类口服制剂，一种是药物前体，经代谢成为有药理活性的药物，另一种本身就是具有药理活性的药物。同静脉制剂一样，口服药物在标准的20molADP刺激后需持久稳定地抑制80%以上血小板聚集方可达到治疗效果。由于它们的药理学特征，该类药物药效达到高峰的时间及药物的血清水平均不稳定，对血小板的抑制作用亦不稳定。几个期临床试验尝试应用相对大剂量的口服药物以取得最大程度的血小板抑制，但出血率明显升高。相反，剂量过低则导致血小板抑制不充分，而使病人处于危
