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1、第 7 章 芳香胺类药物的分析 芳香胺类药物主要包括：芳胺类芳烃胺类（苯乙胺类）第 1 节 芳胺类药物的分析一、结构与性质结构特点：氨基直接连接在芳环上对氨基苯甲酸酯类酰胺类（一）对氨基苯甲酸酯类 为常用局麻药：抗心律失常药酯键f酰胺键盐酸普鲁卡因胺虽不属于对氨基苯甲酸酯类药物，但结构及化学性质很相似 本类药物主要性质：1. 芳伯氨基的特性（1）重氮化-偶合反应（2）与芳醛缩合为 Schiff 碱（3）易氧化变色注: 盐酸丁卡因无此性质2. 水解特性 酯键或酰胺键容易水解，光、热或碱有促进作用，可利用水解产物进行鉴别3. 弱碱性（脂烃胺侧链） 与生物碱沉淀试剂生成沉淀 非水溶液滴定法测定含量4
2、. 光吸收特性5. 有机碱的溶解特性游离碱油状液体或低熔点固体，溶于有机溶剂（苯佐卡因为白色结晶性粉末） 其盐酸盐白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂 白色结晶性粉末（二）酰胺类醋氨苯砜主要性质：1. 水解后显芳伯胺特性 酸性下水解，水解产物醋酸 水解速度与药物结构有关，利多卡因和布比卡因由于空间位阻难水解2. 弱碱性 脂烃胺侧链有叔胺氮原子，呈碱性，可与酸成盐，或与生物碱沉淀剂反应3. 酚羟基与 FeCl3 呈色（对乙酰氨基酚）4. 与重金属离子发生沉淀反应 铜离子、钴离子5. 光吸收特性二、鉴别试验（一）芳香第一胺反应又称重氮化-偶合反应原理：1. 直接反应 苯佐卡因、盐酸普鲁卡
3、因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠2. 酸水解后起反应贝诺酯、对乙酰氨基酚、醋氨苯砜3盐酸丁卡因无芳伯氨基，在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应，但反应生成N-亚硝基化 合物呈乳白色沉淀。盐酸普鲁卡因Ch.P. （2010）鉴别（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录III）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L 亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性B -萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。 对乙酰氨基酚 Ch.P.（2010）鉴别（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1,置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1,滴 加亚硝酸钠试液5
4、滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性B -萘酚试液2m1，振摇，即显红色。 亚硝基化反应：（二）三氯化铁反应原理：酚羟基+FeC13 -蓝紫色潜在酚羟基，经水解后与 FeCl3 反应如：对乙酰氨基酚（三）水解产物的反应酯键水-酸醇例子：1. 盐酸普鲁卡因2. 苯佐卡因盐酸普鲁卡因例 盐酸普鲁卡因Ch.P.（2010）【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉 淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油 状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。2. 苯佐卡因（碘仿反应）黄色沉淀、臭气例 苯佐卡因Ch.P.（
5、2010）【鉴别】（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热， 即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。（四）与重金属离子反应1. 与铜（钴）离子反应 盐酸利多卡因盐酸利多卡因+ CuSO4Na2CO3蓝紫色 三氯甲烷 黄色 其他药物在此条件下不反应 与钴离子反应 盐酸利多卡因 + CoCl2 酸性 亮绿色2. 羟肟酸铁反应 盐酸普鲁卡因胺2例 盐酸普鲁卡因胺Ch.P. （2010）【鉴别】（1）取本品O.lg，加水5ml,加三氯化铁试液与浓过氧化氢溶液各1滴，缓 缓加热至沸，溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。（五）制备衍生物测熔点 常见的生物碱沉淀剂：K2
6、HgI4KBiI4AuCl3I2-KICuSO4HgCl2K3Fe（CN）6三硝基苯酚（苦味酸） 硅钨酸 磷钼酸 四苯硼钠 雷氏盐（硫氰酸铬铵） 鞣酸 H+（六） UV 苯环的紫外吸收特性（七） IR1. 栓剂的前处理2. 有机碱盐酸盐不能用溴化钾压片 例：盐酸普鲁卡因采用氯化钾压片 （八） HPLC 法三、特殊杂质检查（一）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查 杂质来源： 制备或贮藏过程中水解 盐酸普鲁卡因水解对氨基苯甲酸脱羧苯胺（有色、毒性增加）HPLC 法离子对色谱法外标法（二）盐酸丁卡因中有关物质的检查 以对丁氨基苯甲酸为对照品， TLC 法检查（三）对乙酰氨基酚中对氨基酚及有关物质的检查
7、对氨基酚的来源： 乙酰化不完全或贮藏不当发生水解 检查方法：HPLC 法ArNH2ArN 三 N+ClHClNaNO21. 原理（一）亚硝酸钠滴定法 适用范围： 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物四、含量测定 芳香族硝基化合物，可还原后进行测定：氯霉素 （1）加入适量的溴化钾溴化钾起催化剂的作用2. 测定条件 第一步是控制步骤Ar-NH2浓度f NOCl f反应加快Ar-NH2+HCl Ar-NH2 HCl 成盐反应慢K1 K2 300 倍HBr 较贵（2）酸的种类及浓度一般采用盐酸酸性，反应 mol 比 1:2，但实际用过量为 1:2.56 最常用反应速度随酸种类的不同而不同：v HBr v
8、HCl v H2SO4 , HNO3 价贵过量盐酸加快重氮化反应速度重氮盐在酸性溶液中稳定防止生成偶氮氨基化合物酸度过大 阻碍芳伯氨基的游离 亚硝酸易分解 实际用量为 1:2.56T ， VT ， 亚硝酸逸失，重氮盐分解（3）温度在室温下（10C30C ）进行滴定（ 4）滴定方式与速度控制为了避免滴定过程中 HNO2 的分解逸失，滴定速度先快后慢。过快 ： 指示剂变色，终点提前过慢 ： HNO2 的分解逸失滴定方式：滴定管尖端插入液面下 23 处，在搅拌下一次性放下大部分滴定液，近终点前才提出滴定 管，冲洗管尖，再缓缓滴定至终点。3. 终点指示永停滴定法（Ch.P.）外指示剂法（KI-淀粉）电
9、位法内指示剂法（中性红）终点指示方法永停滴定法原理：在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加 50mV 电压，并且在回路中串联一个灵 敏的检流计。当用 NaNO2 滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2,使得在两个电极上发生氧化还原反应。 导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返 回零点。阳 极：阴 极：盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录哪A）,在1525C，用亚硝酸钠滴 定液（0.1mol/L ）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L
10、）相当于27.28mg的 C13H20N2O2 HC1。永停滴定法（附录WA）用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精 密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1-2） 15ml,而后置电磁搅 拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂一铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约 2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将 滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指 针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。永停滴定法（附录WA）取供试品适量，精密
11、称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1-2） 15ml， 而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂一铂电极后，将滴定管的尖端 插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至 近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定， 至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。（二）非水溶液滴定法目的:增大滴定突跃，使滴定顺利进行非水酸量法非水碱量法盐酸丁卡因和盐酸利多卡因侧链烃胺 盐酸布比卡因侧链哌啶环 叔胺 N 有弱碱性对乙酰氨基酚在稀碱性溶液中，在 257nm 波长处有最
12、大吸收，中国药典用吸收系数法定量 对乙酰氨基酚在甲醇-水溶液中，在 244nm 波长处有最大吸收，美国药典用对照比较法定量（三）UV法对照法（ USP）吸收系数法（ Ch.P. ）原料药直接测定制剂滤除附加成分测定（四）HPLC 法解释 1.156？第 2 节 苯乙胺类药物的分析盐酸麻黄碱（二）主要性质：1.弱碱性 有烃氨基侧链，仲胺氮，具有弱碱性2. 酚羟基特性：与重金属离子呈色、易被氧化、易被取代3. 旋光性：手性碳原子4. 芳伯氨基特性：（盐酸克仑特罗）5. 溶解性：游离碱溶于有机溶剂而其盐溶于水二、鉴别试验（一）与 FeCl3 反应 酚羟基 紫色或紫红色（二）氧化反应 被碘、过氧化氢和
13、铁氰化钾等氧化呈色亚硝基铁氰化钠 （三）与亚硝基铁氰化钠反应脂肪伯氨基无醛丙酮,NaHCO3红紫色 此为脂肪族伯胺专属反应，如重酒石酸间羟胺，可与含脂肪仲氨基的肾上腺素区别。 重酒石酸间羟胺盐酸多巴胺盐酸甲氧明 重酒石酸去甲肾上腺素硫酸苯丙胺（四）双缩脲反应 盐酸伪麻黄碱也有此反应 芳环侧链具有氨基醇结构（五）UV与IR（六）TLC 与 HPLC三、特殊杂质检查（一）酮体 来源：原料剩余，即氢化不完全 氢化还原酮体 药物310nm有吸收方法: 规定药物在 310nm 处的吸收度 310nm 无吸收原理:比较法1 肾上腺素2 酮体（二）有关物质的检查1. PC 法2. TLC 法3. HPLC
14、法四、含量测定（一）非水溶液滴定法 常用于有机碱性药物的含量测定 测定条件：冰醋酸、醋酸汞试液（醋酐） 、高氯酸滴定液、结晶紫、电位法（二）溴量法原理：盐酸去氧肾上腺素 3Br2 3HBrBr2 + 2KI 2KBr + I2I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6去氧肾上腺素:Br2 :Na2S2O31:3:6反应摩尔比T =CMn= 3.395 mg/ml0.05x203.53精密称取盐酸去氧肾上腺素0.1085g，置碘瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴 滴定液 （0.05mol/L） 50m 1,再加盐酸5ml,立即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶塞,加碘化钾试液10ml，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠滴定液（0.0982mo1/L）滴定，至近 终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，消耗滴定液14.35m 1,并将滴定的结果用空 白试验校正，消耗滴定液46.46ml。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于3.395mg的 C9H13NO2.HCl。液体制剂含量相当于标示量的百分数192（三） UV-Vis 法酚羟基呈色Fe2+芳伯氨基重氮化-偶合呈色（如盐酸克仑特罗栓）偶合剂：碱性下用B -萘酚酸性下用N- （1-萘基）-乙二胺盐酸多巴胺注射液本品为盐酸多巴胺的灭菌水溶液。含
