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1、GMP与微生物GMP与微生物* 推行GMP目的：消灭污染、混药、差错* 污染的定义：当一个产品存在有不需要的物质时，它即受到污染。* 污染的形式：尘粒污染、微生物污染尘粒污染* 尘粒污染：是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯净。尘埃、污物、棉绒、纤维以及我们的头发都是尘粒污染的潜在原因。* 临床资料表明：如药品被72m的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。微生物污染* 微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。 * 如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊
2、人。通常一个细菌在仅仅24小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。传播污染的四大媒介* 空气* 水* 表面* 人不同环境中微生物量传播污染的四大媒介空气* 空气：空气并不是产生污染的介质，但它是污染的危险携带者。充满微生物的尘埃和水滴就是通过空气作为侵袭我们产品的媒介而成为重要的污染源的。* 当我们谈话、咳嗽和打喷嚏时，被污了的水滴正是不断地从我们的呼吸道中放入我们的工作场所。尘埃微粒正是通过空气流不间断地在我们整个药厂范围循环运行着。* 请记住： 空气中存在的尘埃微粒是含有微生物(细菌等)的。因此，空气是侵袭我们产品的污染物的主要媒介。这就是为什么要尽量保持空气洁净是极为重要的。传播污染的四
3、大媒介水* 水：从理论上来讲，微生物在纯水中是不能生长的。但是，所有的各类水，不管怎样仔细地蒸溜或过滤，总会含有一定量的可溶性有机物和盐类。正是这些可溶性的物质可被微生物利用作为它们生长的养料源泉。传播污染的四大媒介水* 在生产过程中，水是应用最广泛的原料之一。这就是为什么我们药厂的生产不仅必须仔细地控制用于生产过程的水，而且要控制好如何正确地用水来清洗我们的设备。传播污染的四大媒介表面* 表面包括：天花板、墙壁、地面、设备、容器、工具或桌子；* 由于空气中的湿度，所有表面都包上一层含水的薄膜。这层薄膜由于静电吸引而饱含尘埃微粒，有很多时候，表面还覆盖一层油状物质，此层油膜易受到尘粒污染。*
4、表面因尘埃微粒和微生物由空气传播的回降而受到污染。 请记住： 一个表面看起来很干净，而实际上已 经被千百万个微生物所污染，除非已经做了正确的消毒灭菌。传播污染的四大媒介人* 人是最常见的传染源。事实上，人们常说，人是药厂中最不清洁的成份，最大的污染源。为什么呢?一个原因，人体是一个永不休止的污染媒介。当您每天来药厂上班时，您也许随身将几百万细菌带入工厂。 * 以下举出一些由你、我、他把污染带入工作场所的一些途径和方式 ：人员污染的途径和方式* 人的头发和皮肤* 水滴* 衣着* 化妆品和珠宝手饰* 生产过程中人们所引起的混杂和误差人的头发和皮肤* 您是否知道，每分钟从人类皮肤中要散发出约10,0
5、00个微生物?如果说，一小粒糖的空间中能装载4亿个微生物，那么，您想想看，在一股头发中可以容纳多少微生物呢? * 我们的手，也拥有大量的微生物。此外，在人们正常的日常活动中都接触大量微生物。水滴* 呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既含有尘粒污染也含有微生物污染。口腔是对污染最为敏感的地区。一次咳嗽或喷嚏将把干百万个微生物引入工作环境内。衣着* 从可洗涤的纺织物中，可能散发出棉绒和淀粉粒。而从羊毛、开士米和其它松软的针纺织物中也可能散落出纤维和磨损下的微粒。污染也可能通过我们的鞋子进入工作场所。化妆品和珠宝手饰* 发胶、气雾除臭剂、眼脸膏、香粉等，为微生物污染提供了极好的源泉。耳环、戒指、项
6、链、手链能传播微生物污染。如果，一小片珠宝碎片落入一批产品中，则可能引起严重的尘粒污染。生产过程中人们所引起的混杂和误差* 由人引起的污染也可能来自于生产过程中出现的混杂和误差。例如，当员工没有按照SOP进行工作时，车间的污染程度增加。让产品容器不加盖地存放，将导致产品污染。人员的发菌量* 洁净室内当工作人员穿无菌服时:* 静止时的发菌量为10300个/(min人)，* 躯体一般活动时的发菌量为1501000个(min人)，* 快步行走时的发菌量为9002500个(min人)；* 咳嗽一次的发菌量为70700个(min人)，* 喷嚏一次的发菌量为400060000个(min人)；人员的发菌量*
7、 穿平常衣服时发菌量为330062000个(min人)* 有口罩发菌量：无口罩发菌量为(1:7)(1:14)* 发菌量：发尘量为(1:500)(1:1000)；* 可知洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个(min人)，动态发菌量一般不超过1000个(min人)。药品生产人员卫生注意事项* 新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查的项目。 药品生产人员卫生注意事项* 建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立个人健康档案，以便于检查、了解、
8、追踪个人健康好坏的状况 * 培养药品生产人员良好的个人卫生习惯 * 洁净区生产人员要求如何培养良好的个人卫生习惯* 勤洗手、勤剪指甲 * 定期洗澡、勤理发 * 勤换衣服、勤洗工作服 * 在生产区内做到三个严禁 ：禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗洁净区生产人员要求* 洁净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入；* 操作人员在洁净区动作尽量要缓慢，避免剧烈运动，以减少人的发尘量；* 洁净区的门应关紧，避免不必要的移动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压；* 如果是无菌区的话，操作人员的自我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。空气净化* 近代药品制造绝大部分圴采用洁净技术，从操作环境
9、中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品，对生产环境等的微生物数量监测，便成为确保产品控制微生物污染的重要环节。药品生产防污染控制措施* 划分洁净级别：100级、10000级、100000级、300000级* 严格更衣程序：一更、二更、三更* 消毒和灭菌药品生产洁净室（区）空气洁净度级别7.1空气净化* 为了防止药品生产中微生物污染，借鉴电子工业、核工业的洁净技术，使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到药品质量所要求的水平。建立洁净厂房(室)已成为药品生产基本要求，它不仅是非灭菌药品从原料至成品监控微生物限度的有效方法，也是无(灭)菌药品生产中检测无菌保证水平(Ster
10、ility Assurance Level )的可靠措施。7.1.1洁净厂房的洁净度监测指标* 洁净厂房(室)环境的微生物监督和各个物理的结果分析，可判断在该环境中进行生产活动的可靠性。一个洁净厂房(室)的洁净度测试，包括检测以下参数：空气微粒数(悬浮粒子)、活微生物(浮游菌数或沉降菌数)、空气流速、温度、湿度、换气次数和压力差等。具体见下表。* GMP规定：对不同洁净度的房间静压差5Pa，洁净区与非洁净区之间10Pa。7.1.2我公司现有生产车间的洁净级别 由于药典对注射剂的无菌及澄明度要求和对非灭菌药品的微生物限度规定，洁净厂房(室)的微生物量和微粒数均成为实施GMP中重要监控对象。根据不
11、同药品的要求，生产的厂房选择不同洁净级别。GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。7.1.2我公司现有生产车间的洁净级别* 我公司现有普通固体制剂车间、头孢车间、大容量注射剂车间、原料车间精烘包、综合制剂车间。根据生产的制剂品种其相应的洁净级别分别为：* 101头孢固体制剂车间：30万级* 102普通固体制剂车间：30万级* 201大容量注射剂车间：局部百级、1万级、10万级7.1.2我公司现有生产车间的洁净级别* 202、203小容量注射剂车间：局部百级、1万级、10万级* 301抗肿瘤原料车间精烘包：10万级* 302无菌头孢原
12、料车间精烘包：局部百级、1万级、10万级* 801普通原料车间精烘包：30万级* 802抗肿瘤原料车间精烘包：30万级* 303多肽原料车间精烘包：30万级7.2工艺用水* 制药企业需要不同质量要求的水，用于各个不同的工艺过程。如饮用水、纯化水、注射用水。 7.3药品的卫生学检查* 7.3.1口服制剂的卫生学检查* 口服固体制剂及药用原辅料、内包装材料均要进行微生物限度检查：细菌总数测定；霉菌、酵母菌总数测定；控制菌检查；活螨检查。* 其中细菌总数测定是检测药品卫生质量的重要指标。细菌在3035培养482小时，霉菌、酵母菌在2328培养722小时。控制菌在361培养。7.3药品的卫生学检查*
13、7.3.2注射剂的卫生学检查* 凡直接进入人体血液循环系统、肌肉、皮下组织或接触创伤、溃疡等部位而发生作用的制品或要求无菌的材料、灭菌器具等都要进行无菌检查，即不得检出需气菌、厌气菌及真菌等任何类型的活菌，最大限度地保证制剂不带有活菌。* 注射剂及有无菌要求的原料药需进行无菌、热原或细菌内毒素等检查。 由于现有知识及检测手段的限制，提供不了非破坏性确认批量产品中每一个最终制品微生物质量的方法，而目前检查的方法又是破坏性的，不可能对所有产品单位进行检查，因此，通常只能从每批产品中随机抽取一定数量的单位产品，作为样本检验，以此结果来判断整批产品(总体)的质量。7.4药品生产中如何防止微生物污染 *
14、 从药品生产的卫生学而言，微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素，受到微生物污染的药品会引起使用者的感染甚至引起严重后果。* 总 结药品生产中如何防止微生物污染 药品生产中微生物污染最广泛的来源来自环境，受到微生物污染的药品可能产生化学和物理化学变化，使药品失效或产生毒害作用。生产流程的不合理，水源处理不当，包装不严密，空气洁净度不够，设备污染等因素都可以导致药品受微生物污染；此外仓储过程中，原辅料也有可能感染螨类，污染大量霉菌等，不仅损害药品，使药品变质，还可直接危害人体健康或传播疾病。药品生产中如何防止微生物污染 因此从操作环
15、境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品，必须在药品生产的各个环节控制把关，确保其卫生质量，其中以对空气和水的微生物检验与控制为重点。药品生产中如何防止微生物污染* 1.根据不同药品的要求，生产厂房应选择不同洁净级别，并按照生产工艺和产品质量的要求严格控制生产车间的洁净度，定期监测。一般口服固体制剂的洁净级别为三十万级，注射剂的洁净级别按要求分别有十万级、一万级和局部百级；原料药生产车间的精烘包的洁净级别一般为三十万级。 药品生产中如何防止微生物污染* 2.生产用纯化水、注射用水等均应符合工艺要求，定期监测。* 3.所有生产用原辅料、内包装材料均需进行卫生学检查，按内控标准检验合格后才可使用，从源头上防止微生物对药品的污染；仓库应定期清理，避免原辅料、内包装材料在存放和使用中受到污染。 药品生产中如何防止微生物污染* 4.进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通道和物流通道；生产车间的人员进出
