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1、抗真菌药物伏立康唑的合成工艺优化伏立康唑e由美国辉瑞公司研制成功，于2002年上市，化学名是（2R, 3S）- 2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟-4-嘧啶）-l-（lH-l,2,4-三唑-1-基）2-丁醇，伏立康 唑的两类合成路线是分别以2-氟丙酰乙酸乙酯、5-氟尿嘧啶为原料，前者工艺成 熟，但生产成本高，反应废物难处理；后者虽然产物收率低，但反应简单，成本 低ft。本文查阅了大量的文献期刊，对以2-氟丙酰乙酸乙酯为原料合成伏立康 唑的工艺路线进行了深入的研究。1.工艺路线2.1 4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶（1-3）的合成优化依次向250ml三口烧瓶中加入70ml二氯甲烷，10ml三乙
2、胺（缚酸剂）和10g 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶，搅拌下缓慢滴加6ml POCl （冰水浴辅助降温，3控制滴加温度不超过40C），回流4小时。缓慢降温至室温，用3mol/L的盐酸 溶液（40ml）淬灭反应，滴加过程中控制内温不超过25C。静置分液，水相用二 氯甲烷洗涤两次（50mlX2），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗3次，再用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得11.5g油状物。表2 P0C13的加入量对本步收率的影响POCl /ml4567 8收率/%81869082 74其他反应条件不变，只改变POCl的加入量（4g-8g），研究本步收率的变化。3当加入4g、5g POCl时，本步
3、的反应收率是81%、86%，均低于90%,这是因3为POCl的量不够，使氯代反应不能充分进行，导致收率偏低。当提高POCl的加33入量，加入量超过6g时，收率均低于90%，分析是由于POCl的量过多，导致副3反应增多，产生过多杂质，使收率变低。所以，加入6g POCl，既可以使氯代反3应完全，又不会产生过多的杂质，此时收率是最高的。故POCl的最佳加入量是36g。表3 干燥方式对总收率的影响干燥方式 饱和食盐水洗3次 饱和食盐水洗3次+无水硫酸钠干燥总收率/% 75 82其他反应条件不变，只改变干燥方式，研究总收率的变化。有机相只用饱和食盐水洗3次，总收率是75%（82%）。只用饱和食盐水洗有
4、机相，不能完全除去有机相中的水分，在接下来的反应中，这部分水会影响中间体的正常合成，进而影响最终产物的收率。有机相用饱和食盐水洗3次后，再 用无水硫酸钠干燥，可以完全除去有机相中的水分，反应的总收率有所提高。所 以，干燥方式选择先用饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸钠干燥。2.2 6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶（1-4）的合成优化将10g 4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶，0.75g自由基引发剂（偶氮二异丁腈AIBN） 和130ml无水乙醇依次加入250ml三口瓶中，搅拌状态下缓慢加入11g溴化试剂 （N-溴代琥珀酰亚胺NBS），加热至回流，计时10个小时，全程氮气保护。反 应完成后，缓慢降温
5、至室温，加水130ml,静置分液。水相用二氯甲烷洗涤两次 （100mlX2），合并有机相，用2%焦亚硫酸钠溶液洗涤除去一部分被氧化的物质。 再用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，得油状物13.2g。表4溶剂种类对本步收率的影响溶剂种类二氯氯仿无水乙醇甲烷收率/%768388其他反应条件不变，只改变溶剂种类，研究本步收率的变化。当溶剂是二氯甲烷时，本步收率是76%，当溶剂换成氯仿后，本步收率明显 提高，达到83%，当换成无水乙醇后，本步收率达到了88%。这是因为无水乙醇 的沸点远高于二氯甲烷，使得回流温度大幅度提高，提供给反应物分子更多的能 量，使活化分子的百分比变大，有效碰撞的
6、次数更多，使反应更容易进行，反应 的更充分。所以，无水乙醇更适合做本步反应的溶剂。2.3 （2R，3S）/（2S, 3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1（1H-1,2,4-三唑-1-基）2-丁醇的合成优化在250ml三口瓶中加入5g 3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2,4-二氟苯基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，50ml 二氯甲烷，0.7g氢氧化钠和20ml水，搅拌均匀，减压浓缩得油状物。将油状物溶于20ml二氯甲烷，加入1.6g乙 醇钠和0.7g Ni催化剂，通入氢气，搅拌12小时。滤除催化剂，减压浓缩至无 液滴滴下。加入20
7、ml二氯甲烷和20ml水，静置分液，水相用二氯甲烷洗涤两次 (20mlX2)，合并有机相，减压浓缩至无液滴滴下。加入异丙醇12ml，粒化3h, 过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得白色晶状固体 4.1g。表 5 催化剂种类对本步收率的影响催化剂种类Pd/CNi收率/%8387其他反应条件不变，只改变催化剂种类，研究本步收率的变化。从成本上来说，Ni催化剂远比Pd/C催化剂要便宜；而且，使用Pd/C催化剂, 本步反应的收率是 83%。使用 Ni 催化剂，本步反应的收率有明显提高，达到 87% 所以，Ni催化剂更适合本步反应。3. 结果与讨论本文以 2-氟丙酰乙酸乙酯为原料，经亲核加成环合，氯代，溴代，缩合
8、，催 化脱氢和拆分等单元反应，合成出了伏立康唑，并对具体工艺参数进行了优化。优化后，试验操作更简便，反应更温和，生产成本更低，具有更高的工业应 用价值。图6 工艺优化前后对比图参考文献1 彭宇飞，雷静. 新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑. J 中国新药杂志. 2003, 12(1): 27-292 刘萍. 三唑类抗真菌药伏立康唑. J 世界临床药物. 2002, 24(1):553 姚斌，金永生，潘亚菊. 伏立康唑拆分工艺的改进. J 第二军医大学 学报. 2004, 25(6): 6914 王思袭，贺宝元，周伟澄. 伏立康唑合成工艺图解. J 中国医药工业 杂志. 2005, 36(10): 653-6555 申兰慧，石涛，张岩，张胜强. 新一代广谱抗真菌药伏立康唑. J 东 南大学学报. 2004, 23(1): 62-676 孙春林. 伏立康唑. J 中国新药杂志. 2002, 11(12): 969-9701,23,4,5,6
