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1、浅论Th17细胞在类风湿关节炎中的作用机制【关键词】 Th17细胞；白介素17；类风湿关节炎类风湿关节炎是以对称性多关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。RA病因不明，自身免疫反应和细胞因子被认为在RA发病中具有重要的作用。目前辅助性T细胞(Th)根据产生细胞因子种类的不同分为4个亚群：Th1，Th2，Treg和Th17。Th17细胞是最近发现的一种不同于Th1和Th2的新型CD4+T细胞亚群，以分泌IL17，IL6，TNF而不分泌IFN和IL4为特征1，2。 本文就Th17/IL17在RA中的作用机制作一综述。1 Th17细胞概述 Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
2、以及对胶原诱导的关节炎(collageninduced arthritis，CIA)的研究。传统上认为，上述两种自身免疫病是由Th1细胞介导的。新近研究发现，清除或中和Th1型细胞因子IFN或IL12的功能，并不能预防或减轻EAE和CIA疾病的进程，而中和IL23的功能则延缓了疾病的进程3。随后的研究证实IL23的缺失降低了体内IL17+T细胞的比例，并不影响IFN+T细胞的含量，认为IL23， IL17+T细胞与自身免疫病密切相关。IL17+ T细胞缺失可以使EAE等自身免疫病的发病受到抑制，认识到EAE的发病因素是IL17+T细胞而不是经典的Th1细胞。现已知IL17+ T细胞与Th1，T
3、h2，Treg细胞分化之间存在相互拮抗的关系，封闭促进Th1及Th2分化的因素(如敲除IL4，IFN基因)有利于IL17+T细胞的分化。Th17细胞的分化受许多细胞因子的调控。在小鼠的体外实验模型中,TGF和IL6联合作用可以诱导Th17的分化4; IL1和TNF能够促进TGF和IL6诱导的Th17细胞的分化；IL12家族成员IL23能够促进Th17细胞的扩增和维持。但在体外，单独的IL23不能诱导Th17的分化，IL23只能作用于记忆CD4+T细胞，并使其分泌IL175。Th1细胞和Th2细胞产生的细胞因子IFN和IL4能抑制多克隆刺激下Th17细胞的分化。目前证实Th17细胞的特异性转录调
4、控因子为RORt等6。Th17细胞分泌的细胞因子除了IL17(IL17A)外，还包括IL17F以及IL21，IL22，IL6，TNF，因此Th17细胞被认为是一类重要的介导炎症反应的细胞7，8。 2 Th细胞的分化方向 选择性激活Th1或Th2细胞是许多免疫应答发生的关键所在，而初始T细胞向Th1或Th2分化完全取决于APC产生的细胞因子。初始CD4+T细胞在不同条件下分化为不同的Th亚群：在IL12和IFN诱导下分化为Th1细胞；在IL4诱导下分化为Th2细胞；在TGF和IL6诱导下分化为Th17细胞；在TGF单独诱导下分化为Treg细胞。在T细胞区，抗原提呈细胞提呈抗原给Th0，同时分泌不
5、同细胞因子，使Th0分化成Th1或Th2进入循环而左右获得性免疫应答的类型。研究表明，APC接受刺激的性质和微环境以及APC的起源是决定初始CD4+T细胞发生Th1或Th2应答的关键因素。IL12是APC的重要产物。IL12与Th表面IL12R结合，使Th0向Th1分化并分泌IFN，激活效应细胞的细胞毒及吞噬功能。APC分泌IL12促进T细胞产生IFN，而IFN反作用于APC促进其产生IL12。该正反馈机制可使机体短时间内就形成强大的细胞免疫应答。IL10能以Th依赖或不依赖两条途径抑制APC分泌IL12，并通过阻碍APC的早期成熟，抑制APC分泌IL12对APC自身的正反馈作用。IL23也由
6、APC分泌，通过高亲和受体IL23R传导信号。IL23R存在于多种免疫细胞表面，如活化/记忆T细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等。与IL12R相反，IL23R在小鼠记忆CD4+T细胞中高度表达，而在幼稚T细胞中仅低水平表达，已知IL23对记忆性T细胞有选择性作用。在对P19-/-小鼠的研究中证实，IL23并不影响Th1的分化9。相反，IL23是诱导Th17细胞扩增和存活的关键因子。Th细胞的分化方向见图110。 3 Th17/IL17的功能 Th17细胞是不同于Th1和Th2的一种致炎细胞系，Th17的发现开创了Th细胞的新纪元，弥补了Th1/Th2介导效应机制的不足，从而动摇了
7、Th1/Th2模式，之后，Th1/Th2/Th17模式逐渐为人们所认识。目前辅助性T细胞根据产生细胞因子种类的不同分为4个亚群：Th1，Th2，Th17和Treg。Th1主要分泌IL2，IFN和TNF，防御细胞内病原微生物的感染；Th2主要分泌IL4，IL5，IL13，防御寄生虫感染，并参与变态反应。Th1和Th2分别介导细胞免疫和体液免疫应答；Treg主要抑制自身免疫；Th17主要介导防御胞外病原微生物的感染，参与自身免疫和炎症反应。IL17是一种致炎因子，它可以通过诱导其他炎症细胞因子如IL6，TNF以及趋化因子如MCP1，MIP2等的表达，介导炎症细胞到局部的浸润及组织损伤，通过不同机制
8、发挥致炎作用11。IL17刺激炎症局部产生IL6，NO和PGE2，它也能与其他炎症因子相互协同作用上调基因表达和促进局部炎症发展。IL17通过趋化介质IL8、单核细胞趋化蛋白-1和生长相关蛋白将中性粒细胞和单核细胞趋化到炎症局部。IL17还促进造血因子生成，如GCSF和GMCSF，促进血管新生。IL17可刺激人滑膜细胞产生GMCSF和PGE2。此外，IL17通过其他细胞因子增强诱导共刺激分子的作用，在固有免疫和适应性免疫之间建立起桥梁12。IL17除上述作用，还能诱导软骨产生一氧化氮合酶，刺激产生基质金属蛋白酶和抑制基质修复成分如蛋白聚糖和胶原，从而促进细胞外基质的损伤。 4 Th17细胞在类
9、风湿关节炎中的作用机制 一般认为Th1细胞功能失调可引起严重炎症反应并诱导产生多种自身免疫病。然而, 作为Th1效应分子的IFN缺陷鼠或IFNR缺陷鼠无IFN信号，仍可发生自身免疫病，甚至对自身免疫病更易感。这说明除Th1细胞外还有另一种Th细胞亚群参与诱导自身免疫病。新近证实这是一种能特异性产生IL17的Th细胞亚群，被命名为Th17细胞。Th17代表一类不同于Th1或Th2的CD4+Th细胞亚群，具有很强的促炎症作用，并与多种自身免疫病的发生和发展有关13。目前Th17/IL17在RA中的作用主要来自动物实验数据。实验证明正常鼠关节内注射IL17引起了类似RA的病理改变，局部过多的IL17
10、明显加重了CIA。IL17阻断剂拮抗缺乏IL1R鼠能完全中断炎症性关节炎的自然病程，而缺乏IL17的鼠不患CIA。IL12p35-/-小鼠对CIA易感，而IL12p40-/-和 IL23p19-/-小鼠对CIA抵抗14。RA患者的血清、关节腔滑液以及关节滑膜活检过程中，均发现存在IL17以及IL23p19，而在骨性关节炎中则较少发现15,16。RA患者的滑膜液中IL17水平明显提高，RA滑膜培养后能自身分泌IL17。 IL17可以上调软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶(MMP1/3/13)的表达，增强聚合素酶和胶原酶活性，IL17增加关节软骨细胞iNOS表达和NO产量，与TNF有协同作用。
11、 IL17联合TNF或IL1协同增加软骨细胞和成骨细胞PGE2的合成，上调COX2的表达。IL17刺激、活化滑膜细胞及巨噬细胞，增加破骨细胞分化因子基因表达，诱导破骨细胞祖细胞向成熟破骨细胞分化，促进软骨蛋白多糖及胶原降解，抑制软骨细胞蛋白多糖的合成17。IL17还可以通过NFB和PI3K/Akt依赖的途径诱导RA患者关节滑液中的成纤维细胞分泌IL6，IL8和血管内皮生长因子18，在RA滑膜成纤维细胞中上调IL23的表达17，而成纤维细胞可以使T细胞分泌更多的IL1715。此外，还发现IL17在关节腔滑膜中的mRNA表达水平可以预示损伤的程度19。 总之，由Th17分泌的IL17增强了RA关节
12、的胶原破坏和重新合成，增强了RA骨质以及关节软骨的破坏。然而Yamada等20的研究发现RA患者关节滑膜Th17数量不增加，而且与病情活动指数不相关；出人意料的是同一患者的滑膜Th17数量比外周血单核细胞中的明显减少。与之相反，滑膜Th1数量比PBMC要丰富得多，提示RA关节滑膜中Th1而不是Th17占优势。另一个与预期相反的结果是：Brentano等21比较了RA和OA的滑液和滑膜组织IL23的表达, 结果IL23p19在RA滑膜表达非常丰富，而不表达于OA；p19最主要表达于滑膜衬里层和侵蚀部位，但是这些部位没有IL23的表达；相对应地，RA滑液和血清可溶性IL23测不出或呈低水平。这些临
13、床研究结果似乎暗示Th17在RA的发病机制中并不占优势。最近有研究表明，IL17受体途径在将急性滑膜炎转变为慢性破坏性关节炎中起了关键作用22。目前临床研究与动物实验结果存在不一致，甚至存在矛盾的现象，这对我们进一步理解RA的发病机制提出了新的挑战。Th1与Th17在RA的滑膜炎症中谁占优势？他们之间是相互竞争还是协同的关系？外周血和滑膜组织的Th17数量及IL17在不同病程中表达有何差异？这些问题均有待进一步研究。5 结 语 Th17细胞的发现是对Th1/Th2平衡理论的补充和发展。Th17细胞作为一群新发现的CD4+效应T细胞，其生物学特性愈来愈被重视。Th17细胞在免疫调控中的作用规律和
14、与Th1效应细胞的关系等仍有待进一步明确。目前倾向于认为Th17细胞及Th1细胞在发挥效应的过程中存在合作或协同关系。Th17细胞产生迅速，可能在炎症的急性期发挥作用，而Th1细胞则在延长或促进后期组织炎症反应方面发挥主导作用。Th17细胞与RA发病关系密切，以Th17/IL17为靶点的药物治疗将为RA的防治提供新的思路。 【参考文献】 1Park H, Li Z, Yang XO, et al. A distinct Lineage of CD4+T cells regualate tissue inflammation by producing interleukin 17J.Nat Im
15、munol,2005,6(11):1133-1141. 2Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineageJ. Nat Immunol,2005,6(11):1123-1132.3Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, et 23 rather than Interleukin12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brainJ. Nature, 2003,421(6924):744-748.4Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, et :an effecter CD4+ T cell lineage with regulatory T cell tiesJ. Immunity,2006,24(6):677
