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1、 学 号：2007216071 药学院本科毕业论文（供校外企事业单位实习学生使用）眼用制剂中的抑菌剂专 业：药物制剂学 生：张淼实习单位：泰来县人民医院二零一一年六月 摘要目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染12。通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。结合国内眼用制
2、剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。abstractAt present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to
3、 prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution 1 and 2. Through investigation the domestic and foreign many d
4、oses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined
5、 with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as the actual usage in patients of many doses eye ophthalmic preparation, add antibacterial agent reasonable is discussed. 关键词 眼用制剂;抑菌剂 眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求
6、,我国目前也朝此方向发展 。 抑菌剂又称防腐剂,是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品,通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用34。因此,抑菌剂的合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一;在制剂处方筛选和质量研究过程中,应重视抑菌剂的合理使用和质量控制。对于多剂量眼用制剂中添加的抑菌剂,应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据2,并在研究过程中对其进行定性、定量的研究,必要时定入质量标准。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激，常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类（尼泊金类）、
7、山梨酸等。1抑菌剂的种类和作用机理1.1抑菌剂的种类 尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯,即对羟基苯甲酸乙酯,另外还有尼泊金甲酯,尼泊金丙酯; 醇类常用的有苯甲醇,乙醇,苯乙醇,三氯叔丁醇等; 有机酸类常用的包括苯甲酸,山梨酸,脱氢醋酸等; 酚类常用的有苯酚,麝香酚,氯甲酚等; 铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵) ,洁而灭(苯扎氯铵) 等; 其他常用的有洗必泰,硫柳汞等。1.2抑菌剂的作用机理 不同种类的防腐剂作用机理不同。醇类防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；对羟基苯甲酸酯类和酸类主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程，作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶；阳离子
8、表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性。使细胞破裂、溶解。为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，往往采用复合防腐剂，利用防腐剂之问的协同作用，扩大杀菌和抑菌谱范围，并使作用强而迅速，如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸合用等。2抑菌剂的眼表毒性 研究显示滴眼剂对眼组织的毒性主要与防腐剂的毒性有关,主药,溶剂及其pH 值也有一定的毒性作用。然而,防腐剂对眼组织的毒副作用远远没有引起人们足够的重视7。Jess T. Whitson等研究了在兔子模型中，0.004曲伏前列腺素不加苯扎氯化物和加苯扎氯化物（BAK）作为防腐剂的0.005拉坦前列素对角膜上皮细胞形态和大小的
9、影响，结果表明，在聚焦显微镜下观察到前者对角膜上皮细胞无影响，而添加了防腐剂的药物对细胞的大小和形态产生了显著性的影响8。凌沛学对防腐剂的不良反应机制及玻璃酸钠( sodium hylauronate, SH)如何降低其不良反应进行了报道，得出SH对眼表面具有较强的保护和抗氧化作用,可以有效降低毒性较大的防腐剂如苯扎氯铵（BAC）引起的不良反应。亦有报道发现含有0.1005%BAC的0.115%的SH对牛结膜内皮细胞不产生任何形态学和功能的改变9。3影响防腐作用的因素3.1PH值6 在制剂工作中经常可以发现一个防腐剂在一些药液中有效，在另一些药液中无效的现象，其原因多种多样，其中pH的变化是重
10、要的因素。常用防腐剂在一定pH范围内具有最大抗菌活性，超过某个值就会降低活性，甚至失效，防腐剂的防腐效力一般取决于未电离分子的浓度，故它们的防腐作用均受溶液pH值的影响。如对羟基苯甲酸酯类在pH48有效。随着pH值升高因苯酚基阴离子形成而活性降低，pH值大于8后容易水解而降低产品活性和稳定性；苯甲酸在2.54.5有效，5以上几乎无活性；山梨酸在4.5最佳，大于6时失效；苯甲醇小于5有效。大于8几乎无活性；三氯叔丁醇在大于5.5后活性显著降低；氯已定在57有效，超过8后因氯己定碱可能析出而失活；苯扎氯铵在410有效硫柳汞在小于7有效，大于7后失效等。3.2溶解度6 有的防腐剂溶解度小。配制工艺稍
11、有不慎，可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度，在实际操作中常常采用加热溶解，如苯甲酸及对羟基苯甲酸酯类在水中溶解度均很小，苯甲酸在20C 时溶解度为1:350，在100C 时为1:20；对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯在20C时。分别为1:400、1:910、1:2500和1:5000，在80C 时，分别为1:30、1:120、1:225和1:670。也可先配成乙醇预制液再分散于水溶液中，如上述苯甲酸和对羟基苯甲酸酯类防腐剂均易溶于乙醇中，通过预配一定浓度的乙醇溶液。再与水混合，有利于防腐剂的快速分散与溶解，减少加热步骤。国外在水溶性制剂中更多使用其盐类，对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯的钠盐在水中的
12、溶解度分别为1:2、l:2、1:1和1:1。3.3配伍禁忌6 一般阴离子型的防腐剂(如苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(如铁盐、生物碱盐类等)，往往会产生沉淀而影响防腐效力。而阳离子型的防腐剂(如季胺盐类、氯己定、苯汞盐类)遇到阴离子型的物质(如碘化物、脂肪酸盐、氨基酸等)也会产生沉淀，阴离子型的防腐剂与阳离子型的防腐剂不可合用。对羟基苯甲酸酯类与淀粉、皂土、三硅酸镁、挥发油、山梨醇、黄原胶、海藻酸钠及一些糖类等共存会降低效力，另外遇铁易变色，可被塑料吸附，特别是甲酯，但聚乙烯塑料没影响；苯甲酸遇重金属有反应。高岭土会降低抗菌活性；山梨酸与碱、氧化剂和还原剂有反应，遇非离子表面活性剂和
13、塑料材料时活性会降低，遇重金属有反应；氯己定、苯扎氯铵均为阳离子，因此与肥皂和其它阴离子物质有拮抗作用，无机酸、某些有机盐存在会降低溶解度而影响活性，与粘性胶类物质、铜离子、银离子、锌离子等共存也有拮抗作用。3.4表面活性剂5理论上表面活性剂能使微生物细胞膜外层的粘质分散，降低水油界面张力使防腐剂易于与微生物相接触而有利于防腐作用的发挥，各种类型的表面活性剂对防腐剂效力影响的程度虽然不同，但都是因为表面活性剂在水中形成胶团所引起。在CMC一下时，表面活性剂充分表现了降低界面张力的作用，一般增强抑菌效果；而在CMC以上时，一些疏水性防腐剂被增溶在胶团中，游离量减少。抑菌效力降低或丧失。如在5吐温
14、60C的水溶液中含对羟基苯甲酸甲酯0.18 、乙酯0.10、丙酯0.15或甲酯0.25和丙酯0.15的混合物均无抑菌作用。0C的水溶液中含对羟基苯甲酸甲酯0.18、乙酯0.10、丙酯0.15 或甲酯0.25和丙酯0.15的混合物均无抑菌作用。另外中药口服制剂中如含皂苷类药材甘草、三七、人参等，均存在表面活性拮抗作用，一定程度上可影响防腐剂的效力发挥，在这些制剂中，防腐剂的用量可能需要适当增加，也可选用受表面活性剂影响较小的山梨酸类防腐剂。3.5其它中药糖浆剂系指古有中药材提取物的浓蔗糖水溶液。这种液体制剂成分复杂，古有许多微生物所需要的营养物质，如蔗糖以及一些中药提取成分(蛋白质，粘液汁等)，
15、微生物极易滋生，繁殖，使药品腐败变质，所以中药糖浆剂的防腐问题是影响其质量的一个美键问题。生产原料、辅料、环境、操作、防腐剂、包装上注意防腐外10，因为其制剂生产过程中需要加热配制或加热灭菌，在灌装热药液或灭菌后产品冷却过程中，液面上会出现低渗透压的蒸汽水滴凝聚层，几乎不含防腐剂，很容易滋生微生物。这容易被忽视，可以通过振摇产品预防发生6。4抑菌剂的合理应用酸性防腐剂多用于口服液体制剂；中性、有机汞类防腐剂多用于注射和眼用；季铵盐类防腐剂多用于外用。而从制剂角度分析，对于酸性口服制剂多选用苯甲酸类，虽然制剂pH值越低，防腐剂效力越强，但也不是越低越好，因为制剂pH值对微生物生长同样也是有影响的。中性和碱性口服制剂选用对羟基苯甲酸酯类及芳香油类，在这类制剂中应用，对羟基苯甲酸酯类虽没有苯甲酸类受pH影响明显，但影响也是存在的，对羟基苯甲酸酯类在pH大于8时也会失效。外用液体制剂则可选用酸类(包括酚类)、有机汞盐类、季铵盐类等。 一般来说，口服及外用的各类液体制剂、半固体制剂均需添加防腐剂，磺胺类或抗生素类药物液体及半固体制剂也能滋生微生物，因为这些药物对它们抗
