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1、子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展【关键词】ups;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗声明：本站文章仅给需要的医务工作者提供交流学习参考。翰林医学论文网免费提供。局部资源由工作人员网上搜索整理而成，假如您发现有哪局部资料损害了您的版权，请速与我们后台工作人员联络，我们将即时删除。客服qq：88970242.后台工作qq：928333977【摘要】子宫内膜乳头状浆液性腺癌(ups)是子宫内膜癌的一种特殊类型，具有独特的生物学行为，恶性程度高，治疗困难，预后差。其临床诊断率低，发病机制尚不清，治疗方案仍在探究之中。目前对于子宫内膜腺体异型增生(egd)是ups的癌
2、前病变有了相关认识，这对今后早期诊断和防治该疾病起到一定的指导作用。此外，随着研究的深化，越来越多的分子标记将逐渐被人们所认识，分子靶向治疗也将为ups的治疗带来希望。现将有关ups的病因及病理，分子标记及相关治疗等作一综述。【关键词】ups;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗子宫内膜乳头状浆液性腺癌(uterinepapillayserusarina,ups)是子宫内膜癌的一种特殊病理类型，其发病率占子宫内膜癌的1%10%1，2，发病年龄在6572岁。在子宫内膜癌的分类中，ups不表达雌、孕激素受体(er,pr),常发生于萎缩或静止的内膜，组织学上ups与透明细胞癌等均属于型癌。其恶性程度高
3、，高度侵袭性，早期易发生宫外转移，以腹膜扩散最高。由于本病临床上难于搜集病例，对此研究不够充分，近年来国内外主要从前驱病变、病因、病理、分子学标记及其基因表达，综合治疗及预后等方面着手展开相关研究3。1病因及高危因素有不少作者认为肥胖、糖尿并高血压、不孕不育、绝经缓慢等因素均为雌激素依赖性内膜癌的高危因素，有报道448%的子宫内膜样腺癌患者合并肥胖、糖尿并高血压，60%有绝经延迟，15%20%有不育史。他们认为ups与普通子宫内膜样癌不同，大多数患者的er、pr为阴性，是非雌激素依赖性内膜癌，其发病与不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素无明显相关性。但此观点引起争议，kat报道30例ups病例中，
4、30%合并高血压，13%伴有糖尿病，20%有吸烟史，20%是肥胖患者。gff等报告的36例患者，39%患高血压，27%有吸烟史，11%有糖尿病，5%为肥胖者，约17%有激素替代治疗史。此外，ups患者中有个人或家族乳腺癌史分别为12.4%25%和16%44%。birnshental5和lave等6发现ups患者，32%有个人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史。所以可以认为乳腺癌可能是ups的高危因素。近期研究发现，s100a4去甲基化在ups形成中起着重要的作用，用rt-pr方法检测到ups的s100a4的rna程度升高。在ups患者dna中可以检测到bra2和bra1的基因突变，突变率达27%7
5、。此外，banhertdesa等认为雌激素驱动慢通道引发子宫内膜样腺癌，内膜癌基因的双重形式引起的p53驱动的快通道引发ups。2前驱病变2.1子宫内膜腺体异型增生(egd)有相关文献报道，浆液性子宫内膜上皮内癌(sei)在形态学上等同于浸润性ups的高度恶性肿瘤细胞取代良性内膜外表上皮或腺体，从而被称为“假定前驱病变。但由于其没有肌层和间质进犯却在早期就有宫外扩散的症候，这种完全的恶性生物学行为不同于其他部位的上皮内癌或者原位癌。sei不是真正意义上的前驱病变。目前，在liangsx等8研究中，子宫内膜腺体异型增生(egd)可能是ups发生的前驱病变。egd与ups无直接的形态过渡，病灶多为
6、灶状，其细胞学非典型性不明显，egd与ups具有杂合性缺失。2.2egd的诊断患者的年龄一般大于55岁，多见于绝经期妇女;egd细胞学异型性程度尚不到sei，但比伴或不伴化生改变的良性静止腺体异型性大。egd显示p53免疫染色阳性，介于ups和sei之间，ki指数评分46分以上;光镜下egd细胞核呈圆形或椭圆形，比良性静止期内膜核增大23倍，质深，空泡状，核仁不明显，细胞极性紊乱。egd可出现于内膜外表上皮或内膜腺体，可表现为内膜息肉，非内膜息肉样，一般发生于萎缩内膜，或轻度增生期内膜，但极少伴内膜具有非典型特征的良性病变，如出血和修复性上皮以及息肉化生等。3分子标记3.1a125以a1253
7、5ku/l为正常参考值。临床上常以a125作为评价ups治疗反响及肿瘤进展的标记物，对术前理解有无宫外转移，判断预后及肿瘤有无复发均有参考价值。3.2人组织激肽释放酶-10(hunankallilrein-10，hk-10)santin9研究说明，在ups细胞组与卵巢乳头状浆液性癌(ps)组中hk-10程度明显高于非癌组，且在子宫内膜腺癌细胞中未见hk-10分泌。预测hk-10可能是ps新的分子诊断标记物之一。3.3-erbb2和her-2蛋白-erbb2扩增参与子宫内膜癌的发生，其蛋白her-2表达与子宫内膜癌的组织学类型有关10。在ups中，-erbb2高表达而er、pr受体低表达，这与乳
8、腺癌中-erbb2与er负相关性是一致的。-erbb2可能与ups的非激素依赖性肿瘤发生有关。allipeddi等发现ups中her-2/neu癌基因扩增及过度表达。所以其表达产物her-2蛋白可能是一个ups的分子标记。3.4p53allipeddi等还发如今ups患者中70%以上有p53过度表达。且p53过度表达者生存率明显低于无p53过度表达者。zheng等11提出p53改变引起ups。3.5白细胞介素6(il-6)bellne等测10例ups组织标本和14例ee标本中il-6基因表达，发现upsa组大于ee组，体内il-6程度，ups者远远高于ee者6.1倍(p0.03)，提示il-6
9、可能是ups新的诊断分子标记物之一12，更多的证据进一步讲究。3.6p27p27是一个多功能周期蛋白依赖激酶抑制剂，对细胞周期起负调控作用，被称为候选的抑癌基因，研究说明ups早期p27表达降低。3.7he4和ykl-40he(人附睾蛋白4)是一种新的血浆标记分子，具可溶性，是间皮瘤相关性肽类，卵巢癌早期的一种诊断工具。ykl-40(人类软骨糖蛋白)是一种分泌型糖蛋白，在子宫内膜癌组织高表达，在宫颈腺癌中也表达较高。目前有报道he4和ykl-40可能也参与ups的发生过程。3.8-y最早在1989年byd等曾在一种ups细胞系spe-1中观察到含有与癌基因-y扩增有关的双倍微小的染色体,推测与
10、ups中有-y,最近发如今ups原发及转移灶内均有-y扩增，而其他内膜癌那么无-y扩增。3.9sng(synulein-r)r突触核蛋白(sng)，也称作乳腺癌相关基因，位于染色体10q23，在乳腺癌组织中高表达，与其高侵袭力、转移、耐药性相关。为证实该基因是否在ups的发生开展中也扮演重要角色，jaqueline等14对sng对ups的预后及耐药性作了相关研究，结果认为sng是一种新的生物学标记，在ups的高侵袭性，化疗耐药性等方面起着重要作用，是影响ups预后的一个标志。3.10laudin-3andlaudin-4kneny等15发现laudin-3和laudin-4在ups中的表达远远
11、高于其在透明细胞癌及普通内膜癌细胞的表达,表达程度与其高侵袭力有关，可作为一个诊断性的分子标记和靶向治疗的靶点。4治疗及预后ups恶性程度高，早期发生远处转移，而转移程度与病理分期有关，目前对于肿瘤的治疗方案虽存在一定的差异，但已逐渐形成广泛的统一。根据病人的身体情况、病理分级、临床分期及开展趋势应采取综合治疗及个体化治疗原那么相结合的方法。以全面分期手术为首选，辅以辅助性治疗。全面分期手术可以切除肿瘤组织并指导病理分期，手术包括：全子宫切除，双附件切除，大网膜，盆腔腹主动脉旁淋巴结切除，腹水冲洗液细胞学检查，腹膜活检。辅助性治疗包括化学治疗及放射性治疗，很多文献中都将顺铂-紫杉醇作为化疗的首
12、选药物，此外泰素的出现也为其治疗带来前景。对于手术分期ia患者，可考虑术后以顺铂-紫杉醇为根底的治疗方案，根据有无残留病灶，决定是否采取阴道短间隔 放射治疗16。多数文献报道用顺铂-紫杉醇能有效降低早期ups复发率11.2%,在此根底上放疗相比未放疗者复发率26.9%(p=0.021)，化疗-放疗特别是对于ib、i患者尤为明显，可延长生存时间。对于期患者，通常采取术后以顺铂-紫杉醇为根底化疗，给予阴道短间隔 照射，或者全腹盆腔照射治疗(api)，放化疗结合治疗可降低复发率11%，较单纯放疗、化疗或无辅助治疗者，p=0.013，经综合治疗无1例复发，其5年生存率可高达86%17。腹膜内化疗也成为
13、一种新的化疗方法，对13名ab期ups患者给与腹膜内注射顺铂，同时静脉给予阿霉素和环磷酰胺，3年生存率达24.1%,予静脉同时注入顺铂，阿霉素及环磷酰胺的患者生存率相当。对高分期及复发性ups，术后亲密临床观察，继而化疗和全腹盆腔照射。目前临床上采用t(紫杉醇+卡铂)代替tap(阿霉素+顺铂+紫杉醇)治疗ups，对于高分期及复发性ups患者放射治疗不能降低复发率及进步生存率。ups的预后较差，化疗后，期5年生存率平均达62.9%,a、b、分别为81.5%、58.6%、34.3%，复发率分别为5%、29%、29%，期复发率为36%，、期5年生存率为015%。5分子靶向治疗及其前景特异性分子靶向治
14、疗将作为ups的一种新的治疗手段。在以往的著作中，提出-erbb2扩增参与子宫内膜癌的发生，与her-2/neu基因的扩增有关，因此，以her-2蛋白为分子靶点，使用抗her2单克隆抗体(hereptin)以到达抑制肿瘤增殖的作用19。严密连接膜蛋白laudin-3和laudin-4在ups中表现为典型的上调。laudin上调和肿瘤laudin缺失被认为是细胞粘附缺失机制和癌症转移开展的重要步骤。laudin-3和laudin-4表达与卵巢癌细胞的侵袭、活力和细胞存活的增加有关。santin等将产气荚膜梭菌肠毒素(pe)应用于子宫内膜浆液性乳头状癌(ups)的治疗,发现高度表达laudin-3
15、和laudin-4的子宫内膜浆液性乳头状癌细胞系对pe介导的细胞毒作用非常敏感,laudin-3和laudin-4有希望成为肿瘤治疗新的基因靶点。pten基因是一个具有负调控作用的抑癌基因，pten功能的缺失从而激活pi3k-akt-tr信号通路，tr信号激活导致其底物4ebpl磷酸化和s6k1激活，对肿瘤细胞周期蛋白质翻译功能增强。所以抑制tr对于抑制ups的发生具有至关重要的作用。tr通路在某些肿瘤活性增高，可作为这些肿瘤治疗的靶点20。总之,从目前的诊治程度上看,准确的病理分期,全面的分期手术,必要的辅助放化疗结合,逐渐完善的治疗手段将成为指导我们诊治ups的标准。然而，由于ups病例稀少，在随机抽样研究中往往伴有一局部子宫内膜癌其他亚型，而承受治疗的ups患者不到20%，鉴于其与普通子宫内膜癌在侵袭力，临床病理等不同，有必要单独别离出来研究，通过国际间的交流与合作，使人们对这一疾病有更加深化的认识，争取早日能攻克难题。【参考文献】1slvitzb,burket,eifelpj,etal.uterinepapillaryserusarina(ups):asingleinstitutinrevief129ases.gynelnl,2022,91:463-469.2faratiand,stilliea,etal.areviefthepathlgyandan
