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1、DNA 损伤应答以及癌症姓名：韩玲 学号：2130802017 导师：范黎 ）摘要癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。随着科学技术 的发展，生物科学和生物医学也迅猛发展，逐渐发现了癌症的抑制和治疗方法。机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真 菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致 癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变,在多种因素的影响下造成了 DNA的损伤，进而 DNA 的损伤应答与癌症的发生有着密切的关系。癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生， 使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞
2、释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细 胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的 脏器功能受损等，并且，随着科学技术的发展，癌症的治疗方法也有了新的进展。然而，在 适当的饮食休和良好的生活习惯下，有些癌症也是可以预防和避免的。关键词： 癌症 致癌因子 DNA 损伤应答 癌症治疗与预防前言大家都知道“谈癌色变”，那么什么是癌症呢？所谓的癌症就是各种恶性肿瘤的总称， 它的生长和分裂速度都远远高于其他的正常细胞，并且往往转移到其他的组织中。癌症的发 生是由于原癌基因被激活而导致的。从而无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被 大量消耗；癌细胞还可转移到
3、全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、 发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一 般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、 器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。1. 世界癌症的现状癌症目前是世界上死亡率第二高的疾病，严重影响了人们的健康。2007 年关于癌症致 死率的最新统计表明：在男性人群中致死率最高的是肺癌和胃癌；在女性群体中则属乳腺癌 和肺癌居高不下。而在目前中低收入国家中癌症发病率、疾病和死亡大大超过防治疾病做出 的努力情况下，由领先的癌症专家组成的国际
4、组织“发展中国家癌症治疗非正式工作组，发 布了一份全面的蓝图，以增加在发展中国家和新兴经济体中挽救癌症患者生命的机会。虽然 相比以前，癌症的治愈率显著提高，但是目前世界上癌肿治愈率最低的当属胰腺癌，胰腺癌 是最具有侵袭性也是最致命的癌症之一，绝大多数的患者是在肿瘤扩散到其他器官之后，才 表现出症状，更糟糕的是，胰腺癌对化疗和放疗有高度的抗性1。以为其隐蔽性难发现的特 点，导致患者不宜察觉，早期的发现率比较低，以耽误治疗。2. 我国癌症病情的现状卫生部中国卫生统计提要的数字显示，2003 年以来，癌症连续在城市居民死因中 位居首位，是严重危害居民健康和生命的疾病。自2006年6 月起，卫生部和科
5、技部开始联 合组织了第三次全国死因回顾抽样调查。20 世纪 70 年代，我国每年死于癌症的人口约 70 万。20 世纪 90年代，我国每年死于癌症的人口约为117 万。21 世纪初，我国每年死于癌症 的人口约为150 万。如不加以控制，中国癌症死亡人数在今后20 年中将超过400万，而癌 症总数将达 660 万。3. 癌症的发生和发展细胞在多种内外环境以及化学物质不断攻击下回诱发DNA损伤。为了维持基因组的稳 定性，细胞内拥有一系列相互独立而又密切联系的完善而精确的细胞应答机制来应付这些细 胞的损伤。细胞首先通过DNA损伤检查点，启动细胞周期阻滞，进一步实施DNA修复或细胞 凋亡。生物体的基因
6、组DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护DNA分子 的完整性对细胞至关重要。现在对癌症的研究，主要是以蛋白激酶作为突破口，在Warburg 效应介绍，癌细胞比正常占用更多的葡萄糖组织和青睐有氧糖酵解。在正常细胞，丙酮酸脱 氢酶（PDH）A1催化丙酮酸转换为乙酰辅酶A，其中，随着脂肪酸0-氧化产生的乙酰 辅酶A,进入三羧酸循环包括NADH产生ATP和电子的捐助者。PDHK1是一种丝氨酸/苏氨酸 激酶，通过PDHA1磷酸化对PDHA1活力进行负调控。P53是肿瘤细胞的抑制剂，其可以抑 制肿瘤的能量代谢，P53主要通过细胞周期阻滞以及细胞凋亡的机制抑制肿瘤的发生4。P73 是肿瘤细胞发
7、生的超强抑制物 p53 的结构异构体，是 p53 家族中的一员，也是一种潜在的 肿瘤发生的抑制因子。P73是通过一条葡萄糖代谢旁路即磷酸戊糖途径，在肿瘤的发生发展 中发挥了重要作用。高量表达的 TAp73 激活 PPP 途径的限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （G6PD）。通过刺激G6PD, TAp73可以增强PPP途径的不断进行，这一代谢途径无法产生 细胞生长必需的能量，而是产生大量戊糖与强还原剂N ADPH，前者用于合成核苷酸，后者则 会参与脂肪酸合成和清除一种对肿瘤细胞有抑制作用的氧化物，从而满足肿瘤细胞无限、旺 盛的生长5。在生命过程中，外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损
8、伤或改变。从 而是原癌基因被激活或者是抑癌基因的失活导致了遗传和表观的积累导致了癌症的发生。其 表现的特点为：增殖信号自己自足，细胞失控性的增殖，血管的增生，细胞的侵润和转移。癌症的诱发原因主要包括以下几个方面：1）物理致癌因子：紫外线辐射，电离辐射（DNA 是电离辐射的主要目标）（2）生物致癌因子：诱导肿瘤大发生因子（细菌和寄生菌），肝炎病毒，幽门螺旋杆菌 等。DNA损伤是指在DNA复制过程中发生的核苷酸序列永久性的改变，从而导致了遗传特征 的改变。如果 DNA 的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存，对 生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。因此，识别并修复基因组的损
9、伤对保证生物遗传 性状稳定的重要性不言而喻。这项工作就是由DNA损伤应答机制来完成的。许兴智老师指出， DNA损伤应答机制与癌症的发生发展及癌症治疗密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种 DNA损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太阳光中的紫外 线等，都能对细胞基因组DNA造成损伤。DNA损伤应答系统的缺陷可导致基因组不稳定， 容易发生突变，从而使机体患癌症的几率增加。同时，放射治疗和化疗药物造成DNA不可修 复的损伤，从而引起细胞凋亡。因此，深入剖析DNA损伤应答基因的功能并对其进行控制， 将有助于对肿瘤发病机制的理解，为肿瘤治疗药物的开发提供理论基础，并对肿瘤的化
10、学和 放射治疗有直接的指导意义。4. 肿瘤的治疗一般肿瘤的治疗主要是通过手术，化学和放射的方法，但以上的治疗手段在治疗癌症细 胞的同时，也损伤了正常细胞的生长和代谢。癌症治疗，关键在于靶向.癌症本身就是靶 标，各种生物治疗方法必须遵循有的放矢，高效、准确地命中癌靶标，在杀伤癌细胞的同时 基本上不或很少损伤正常组织细胞.实现癌症靶向治疗的方法主要有靶向基因-病毒治疗、 抗体治疗、RNA干扰技术、肿瘤干细胞、小分子靶向药物和纳米技术等。目前，针对癌症 的治疗方法，专家又提出了几种心的治疗方法：生物电脑，即希望研究出一种“生物电脑” 植入人体，识别携带有关细胞健康状态的信息的分子，并将这些信息进行处
11、理，如发现细胞 异常，就指示采取相应的治疗对策。新型的抗癌疫苗等。5. 癌症的预防研究相关专家报到，大多数的癌症是可以预防的，可以通过以下几个方面进行参考1 ）避免吸烟吸烟可以诱发多种疾病，对人体的危害极大。吸烟可降低自然杀伤细胞的活性，从而削 弱机体对肿瘤细胞生长的监视、杀伤和清除功能，这就进一步解释了吸烟是多种癌症发生的 高危因素。吸烟者喉癌发病率较不吸烟者高十几倍。膀胱癌发病率增加3 倍，这可能与烟雾 中的0-萘胺有关。此外，吸烟与唇癌、舌癌、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、 肾癌和子宫颈癌的发生都有一定关系。临床研究和动物实验表明，烟雾中的致癌物质还能通 过胎盘影响胎儿，致使其子
12、代的癌症发病率显著增高。（2）合适的饮食 最新的研究表明，一天一杯茶能大幅降低患癌症的风险，它可以使肿瘤缩小。红茶能杀死癌细胞.以前的研究已经表明，茶具有健康的抗氧化特性和高含量的类黄酮，使我们患某 些癌症和心脏病的风险大大降低了。现在，一项新研究显示，红茶可能有助于防癌，红茶能 杀死癌细胞。（3）多做运动 人体吸氧量增多，呼吸频率加快，通过体力气体交换，可将一些致癌物质排出体外，降低癌症的发病率，即使得了癌症，身体康复较快，也能延长生命。运动可大大减少体内多余 的脂肪，运动后出汗可使体内的铅、锶、镍和铍等致癌物质随汗水排出体外，从而起到防癌 的作用。运动可使人血液循环加快许多，癌细胞就好似湍
13、流中的小砂子一样，不易站住脚跟， 也不容易转移，且易被免疫系统清除。实验证明，机体处在运动状态时，每小时从血液中分 泌出的干扰素较之平时要增加一倍以上，而干扰素的抗癌能力，早已在观察中得到证实。运 动可使人体某些生殖激素大大减少，甚至停止生产。美国哈佛大学科学家的研究发现，生殖 激素也癌症密切相关，人们从年轻时就开始运动可明显减低癌症发病率。（4）体检 定期的身体检查对我们是身体健康是十分必要的，不仅可以帮助我们走出亚健康的状 态，同时也帮我们发现小毛病后的大隐患，这不仅仅是对自己生命健康的负责，也是对身边 家人和朋友的一种负责。结论通过学习现代生命科学进展这一门课程，我对癌症的发生以及作用机
14、理有了初步的 了解和认识，老师的讲解让我懂得了很多有关癌症的知识。癌症虽然很恐怖，但是只要我们 有健康的作息和饮食习惯，多做运动，保持健康良好的心态，大多数的癌症还是可以预防的。 其次，虽然目前世界对癌症的研究正不断加深，但是还未取得里程碑似的突破，所以希望就 落在我们身上。我们应为人类战胜癌症而不断努力学习。参考文献1 James AD,Chan A,Erice O 等，Glycolytic ATP fuels the plasma membrane calcium pump critical for pancreatic cancer cell survivalJ.J Biol Chem.
15、2013,288(50):36007-19.位全芳.人PCNA泛素化修饰在顺铂诱导的DNA损伤应答反应中作用的实验研究D.第三 军医大学,2008.3 Taro Hitosugi,Jun Fan,Tae-Wook Chung等,Tyrosine Phosphorylation of Mitochondrial Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1Is Important for Cancer MetabolismJ.Molecular Cell 44,864-877.4 Cen Zhang,Meihua Lin,Rui Wu等，Parkin, a p53 target
16、 gene, mediates the role of p53 in glucose metabolism and the Warburg effectJ.PNAS,108(39):16259-16264.5 Wenjing Du,Peng Jiang,Anthony Mancuso等, TAp73 enhances the pentose phosphate pathway and supports cell proliferation.NATURE CELL BIOLOG,Y15(8):991-1000.刘新垣，中华肿瘤防治杂志J 中国科学院上海生科院生化与细胞 所,2006,13(18):1673-1680.
