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1、GMP与洁净厂房的建设要求、GMP的基本概念GMP是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义是“产品生产质量管理规范”世界卫生组 织将GMP定义为指导食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于1975年11月正式公 布GMP标准。二、随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。GMP提供了药品生产和质量管理的基本准则， 药品生产必须符合GMP的要求，药品质量必须符合法定标准。中国卫生部于1995年7月11日下达卫药发（1995）第35号关于开展药品GMP认证工作的通知。药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间） 和药品品种实施GMP监督检查
2、并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是 确保药品质量稳定性、安全性和有效性的种科学的先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会 （china certification committee for drugs,缩写为cccd）。1998年国家药品监督管理局成立后，建立 了国家药品监督管理局药品认证管理中心。自1998年7月1日起，未取得药品GMP认证证书的企业，卫生 部不予受理生产新药的申请；批准新药的，只发给新药证书，不发给药品批准文号。严格新开办药品生产 企业的审批，对未取得药品GMP认证证书的，不得发给药品生产企业许可证三、取得药品GMP认证证书的企业（车间
3、），在申请生产新药时，药品监督管理部门予以优先受理： 迄至1998年6月30日未取得药品GMP认证的企业（车间）,药品监督管理部门将不再受理新药生产的申请。 取得药品GMP认证证书的药品，在参与国际药品贸易时，可向国务院药品监督管理部门申请办理药品出口 销售的证明：并可按国家有关药品价格管理的规定，向物价部门重新申请核定该药品价格。各级药品经营 单位和医疗单位要优先采购、使用得药品GMP认证证书的药品和取得药品GMP认证证书的企业（车间）生 产的药品。药品GMP认证的药品，可以在相应的药品广告宣传、药品包装和标签、说明书上使用认证标志。四、食品GMP认证由美国在60年代发起，当前除美国已立法强
4、制实施食品GMP外，其他如日本、加 拿大、新加坡、德国、澳洲、中国等国家均尚采取劝导方式辅导业者自动自发实施。GMP是优良药品生产标准的英文Good manufacture Practice for Drugs的简称，我国制定为药 品生产质量管理规范GMP是在药品生产全过程中用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良 药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅 仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量 的药品。因此GMP要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各
5、项生产步 骤和操作都制订出明确的准则和管理方法，同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实 施正确的检查、监控和记录。二、中国GMP的发展与历史1988年8月卫生部公布了我国第一部药品生产质量管理规范简称GMP规范，由于内容比较 原则，因此1989年1990年卫生部组织有关人员起草实施细则，1991年决定根据规范和细则 的内容重新修订药品生产质量管理规范。新修订的药品生产质量管理规范 （1992）已于1993年2月16日颁布。在以后的实践中逐步进行了修改，先后出版了（98）版药品生产质量管理规范和（1999/6/18）版药品生产质量管理规范现今以99版指导GMP的实施和认证。三药品
6、生产质量管理规范（99修订版）主要内容新版GMP（即指1999/6/18日修订版）既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸组织的特殊 要求出发以严格坚持GMP的基本准则为手段，与现代国际标准相接轨，敦促指导国内制药企业规范化、标 准化和规模生产建设。新版GMP对以下几方面进行了阐述：1总则；2人员；3厂房；4设备；5卫生；6原料、辅料及 包装材料；7生产管理；8包装和贴签；9生产管理和质量管理；10文件质量管理部门；11自检；12销售 记录； 1 3用户意见和不良反应报告； 1 4附录。新规范参照世界卫生组织和发达国家GMP的要求，规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品 生产的种类和工序；
7、对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操 作要求作出了规定，对中成药生产的后续工序一一制剂制造，在GMP方面的要求与化学药品的制剂生产应 相同；对药品包材也列入了 GMP的生产控制范围；生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求，因此也 根据生物制品生产特点制订了相应的条款，新修订的规范不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和 制剂，也适用于中药和中药切片加式、生物制品和血液制品的生产和质量管理。新规范明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检查、生产结束后的清场要 求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。药品生产中对使用的设备、工
8、艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施，也是GMP 的一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业生产的实际情况，新规范也作了相应的调整。四、GMP对制药厂房的洁净要求1、洁净厂房的洁净级别洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准 （US Fesferal standard）209B，英国标准5295（BS5295），我国洁净厂房设计规范（GB78-84）中有 洁净等级的规定。洁净厂房设计规范中空气洁净度等级等级每立方米（每升）空气中0 5微米每立方米（每升）空气中5微米尘粒数100级35100 (3 5)1000 级351000 (
9、3 5)250 (0 25)10000 级3510000 (3 5)2500 (2 5)100000 级35100000 (3 5)规范25000 (25)300000 级35 300000 (3 5)规范0 5微米5微米100级3,500051垂直层流0 3米/秒100035，000201平层流0 4米/秒10,000 级350,0002,00025次/时100,000 级3,500,00020,00015次/时300,000 级10,500,00012次/时WHO及欧洲共同体GMP厂房洁净度分类表尘粒的最人允许值/M3 （等丁或超过）微生物的最大允许值/M30 5微米5微米A层流工作站35
10、00无5B3500无5C3500002000100D350000020000500注释：1、本表来源于欧洲共同体GMP补充指南2、层流空气系统应提供垂直方向0 30米/秒、水平方向0 45米/秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流）。3、为了达到B、C和D级，进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器 过滤处理，换气次数至少20次/小时。4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应，即100级（A和B级），10000 级（C 级），100000 级（D 级）。A和B级（100级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中
11、灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的 分装、压盖、大输液的过滤、灌封。C级（10000级）适用于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封等。级（100000级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。2、洁净室的气流组织洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层流方式两种。 用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）用高度净化的气流作为载体， 把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出 叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图1、图2所 示，表示了各种方式的模示
12、图和特征。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要 求10000级时换气次数在2535次/小时范围内；洁净度要求100000级时换气次数在1525次/小时范围 内；洁净度要求300000级时换气次数在1218次/小时范围内在100000级范围；层流方式通常规定了气 体流速为0 250 5M/S。A乱流方式的优点如下：过滤器以及空气处理简便；设备费低；扩大规模比较容易；与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。B乱流万式的缺点如下:室内洁净度受作业人员干扰；易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能； 换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋
13、室等 缓冲室，清洗工作服等。C垂直层流方式的优点：不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高洁净度；换气数非常多， 几乎在运转的同时成为稳定状态；尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速 从污染状态恢复到洁净状态。D垂直层流方式的缺点：安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损；设备费高； 扩大规模困难。E水平层流方式的优点：因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；换气次数非常多， 因而自身净化时间短；室内洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。F水平层流方式的缺点：受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低：扩大规 模困难；设备费不加垂直层流式高；
14、必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗 工作服等。把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采用局部净化方式。实际上 层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使 药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100级，这样车间较大环境的洁净度不就需那么高，而且实际上 要使一个车间的洁净度均达到100级是很困难的。3、生物洁净技术的原则对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等）； 使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口的设计） 不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；
