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1、促胰岛素分泌类降糖药物的研究进展陈震 合肥市第三人民医院摘要：糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的综合征。近年来，治疗糖尿病药物日新月异，其中促胰岛素分泌剂发展迅速，现对此类药物作一介绍。关键词：糖尿病；促胰岛素分泌剂；肠促胰岛素；二肽基肽酶4抑制剂糖尿病(diabotes mellitus, DM)是一组以长期血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢疾病群, 是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。随着病程的延长，DM可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、血管等组织的慢性进行性病变1，引起功能缺陷及衰竭。据杨文英教授调查结果2显示：我国20岁以上的成年人中，有9240万成人患有糖
2、尿病。随着生物技术的不断发展，各种治疗DM的药物陆续问世，很大程度上改善了糖尿病患者的症状，提高了生活质量。主要包括：胰岛素、胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂及其他降糖药物。其中促胰岛素分泌剂是一类很重要的药物，对2型DM疗效确切，尤其近几年更是蓬勃发展，其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。主要包括：磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂等。1.磺酰脲类磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛细胞，促进胰岛素分泌。还能增强外源性胰岛素的降血糖作用，加强胰岛素的受体后
3、作用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低，其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。副作用中低血糖症最常见也最危险，有体重增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经系统反应较少见。磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲( glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列齐持 (gliclazide)、格列波脲 (glizbornuride)和格列喹
4、酮 (gliquidone)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发生低血糖反应，应从小剂量开始使用。格列喹酮适用于轻、中度肾功能减退的糖尿病患者。格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于伴有肥胖症者或血管病变的糖尿病患者3。第三代磺酰脲类药物以格列美脲(glimepiride)为代表。使用方便，只需每天口服一次4,5。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(810h)，与受体结合及离解的速度快，导致低血糖的可能性减小。2.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂本类药物与胰岛细
5、胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。其餐后降血糖作用较快。本类药物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖症较常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。3.肠促胰岛素近年来对肠促胰岛素及其类似物（Glucagon-like peptide，GLP-1）相关研究为DM治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，减缓胃排空。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰
6、岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良反应的几率极低。被称为“智能化的降糖药”。无论是1型还是2型糖尿病患者，随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。1型糖尿病患者可能出现99%的细胞缺失，2型糖尿病患者的细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究6,7中已经证实GLP-1对细胞有直接影响，它可以增加细胞数量，增强细胞功能，增加细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护细胞功能并增加细胞数量的药物。它
7、包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、 Taspoglutide、Albiglutide等。3.1艾塞那肽1992年，Dr.John Eng首次从一种名为Gila monster 的有毒蜥蜴唾液中发现了exendin-4（肠促胰岛素类似物），其有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1同源，与GLP-1的受体具有高亲和力，且不被DPP-4分解，故血浆t1/2大大增长。Exenatide是exendin-4的人工合成品。用法为一天两次，皮下注射。分別在早餐和晚餐前小時进行。Heine8等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与
8、甘精胰岛素（Glargine）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。Bunck7等的研究也证实了Exenatide可逐步恢复-细胞功能。Davidson等9,10的临床研究证实Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能显著减轻DM患者的体重和降低心血管病的风险。主要不良反应为轻微或中度消化道副作用，包括胃酸过高、嗳气、腹泻、胃灼热、消化不良、恶心和呕吐等，无严重的低血糖反应11。至于发生胰腺炎的不良反应已被证实与本药品无确实相关性12。Exenatide与磺脲类药物合用
9、时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%50%，减少低血糖发生的危险。Exenatide已经成为二甲双胍和磺脲类药物控制不理想的2型糖尿病患者最佳选择之一。3.2利拉鲁肽利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸）,并在26位增加了一个16碳棕榈酰侧链，与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在，使其不易被降解，增加代谢稳定性，延长半衰期至12-14小时，只需每日注射1次。作为新一代降血糖药物，降血糖效果和耐受性良好，不良反应少。而最引人瞩目的是它延缓糖尿病进展的潜力。3.2.1
10、 对胰岛细胞的影响。据Mari14研究显示，利拉鲁肽能使胰岛细胞数量显著增加，其中细胞凋亡数量明显减少。这可能因为利拉鲁肽诱导细胞增殖，并且抑制白介素1（IL-1）诱导的细胞凋亡，从而延缓糖尿病的不断进展。利拉鲁肽的期临床试验研究结果15显示利拉鲁肽治疗组细胞功能显著改善。3.2.2 降低体重 利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实15,16。对LEAD 1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示，利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高，利拉鲁肽降低体重的作用越明显，尤其是对于高BMI(35 kg/m2)的患者，降低体重作用最明显
11、。对于其机制的探讨，CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示，体脂减少是主要原因14,17,18。3.2.3 降低收缩压 LEAD研究中14,19，研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响。对3项为期26周的研究受试人群的观察显示，利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.74.5 mmHg。已知血压每降低5.6 mmHg，心血管疾病死亡危险降低18%，故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。4.二肽基肽酶4抑制剂(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制剂)DPP-4抑制剂能通过抑制酶活性而相对提高天然肠促胰岛素水平，包括
12、胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产、抑制肝脏葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。有中度降糖功效，在对DM患者体重改变方面呈中性作用。本类药品使用方便，每天一次，口服。不良反应较轻，最主要的不良反应有鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等，且不会引起胰腺炎的发病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。4.1西他列汀该药品能够通过影响胰腺中的细胞和细胞来调节葡萄糖水平，但和胰腺炎的发生无相关性20。只有当细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当细胞和细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过
13、抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特点21有：1、呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险； 2、西格列汀不增加体重； 3、适用于肾功能不全患者，没有引起乳酸中毒的风险； 4、每日一次口服即可有效控制血糖，用药简便。4.2沙格列汀沙格列汀临床研究22证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。对于初治患者，无论是7%HbA1c10%，还是10%HbA1c12%，沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀单药可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性
14、和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。结语综上所述，促胰岛素分泌类降糖药在治疗2型DM的过程中发挥重要作用，尤其是GLP-1与DPP-4抑制剂的迅猛发展，其独有改善-胰岛细胞功能，为2型DM的治愈提供了一线曙光。随着生物医学的飞速发展及对DM研究的不断深入, 相信在不久的将来会有种类更多，疗效更理想的促胰岛素分泌剂广泛用于临床，造福广大的DM患者。参考文献1 Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson P M, et al. Risk of cardiovascula
15、r disease and mortality in overweight and obese patients with type 2 diabetes: an observational study in 13,087 patients. Diabetologia. 2009 Jan;52(1):65-73. 2 Yang Wenying, Lu Juming, Weng Jianping, et al. Prevalence of Diabetes among Men and Women in China. N Engl J Med. 2010,362(12):1090-1101.3 S
16、ena CM, Louro T, Matafome P, Nunes E, et al. Antioxidant and vascular effects of gliclazide in type 2 diabetic rats fed high-fat diet.Physiol Res. 2009;58(2):203-209. 4 Matsuki M, Matsuda M, Kohara K,et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimep iride in type 2 diabetic patients: compared effects of once- v
