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1、局部麻醉药原料苯佐卡因的开发第三小组姓名：刘晓慧班级：化药1121 学号：2011424208目录局部麻醉药原料苯佐卡因的开发1一、立项书苯佐卡因调研目标化合物31.概况调研32.分项调研4.专利保护情况（对于合成工艺的专利保护情况）：4.化药注册分类情况5.工艺合成路线5.分布合成法5.市场容量（用药人群、用药量、适应症、新的用药用途）5.生产成本（原料成本）6二、可行性论证61.立项依据62.项目的技术可行性9I.项目基本技术：项目的基本原理9.项目创新点：9.项目的技术来源：合作单位（或个人）情况，说明项目知识的归属情况11.项目国内外发展现状、存在的主要问题及近期发展趋势11.项目目前
2、存在的主要问题方面12.与国内外同类产品指标进行比较123.项目的成熟性及可靠性13I.项目目前研究进展情况、技术成熟程度。包括项目质量的稳定性、收率、成品率等。13.项目在实际使用条件下的可靠性，耐久性，安全性的情况。134.项目的市场竞争力预测13.本项目产品的主要治疗领域，目前该领域的需求量，未来市场预测（依据发病率及目前治疗药，在研药论述）；项目的经济寿命期，目前处于寿命期阶段。13.本项目国内主要研制单位及主要生产厂家研制、开发情况；已经批准的估计生产能力及预计投产时间。14.分析项目的国内外市场竞争力，代替相应产品（进口或出口）的可能性，预测本项目市场占有份额，及近期内主要产品的市
3、场占有率的情况。15三.参考文献15局部麻醉药原料苯佐卡因的开发一、立项书苯佐卡因调研目标化合物1. 概况调研产品名称：苯佐卡因英文名称：Benzocaine中文别名：4-氨基苯甲酸乙酯 ,对氨基苯甲酸乙酯结构式：分子式：C9H11NO2分子量：165.19外观：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄沸点：172(17 torr)纯度（标准）：99%熔点：89-92CAS号：94-09-7市场售价：178元/100g溶解性：本品在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中极微溶解；在稀酸中溶解鉴别（标准）：(1) 取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇
4、生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。(2) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集237图)一致。(3) 本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录)。含量测定（标准）：取本品约0.35g，精密称定，照永停滴定法(附录 A)，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2类别或用途：局麻药苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性抗痒等。暂时缓解疼痛和控痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性冲血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。对牙
5、痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂等也是有效的。用作导管和内镇管的麻醉润滑剂。安全与贮藏：遮光，密封保存制剂类型：散剂、5%软膏、栓剂、喷雾剂、凝胶、气雾液等化学性质：2. 分项调研.专利保护情况（对于合成工艺的专利保护情况）：申请号：CN200510027548.6申请日：20030919公开/公告号：CN3358272公开/公告日：20010324申请/专利权人：贵州神奇制药有限公司发明/设计人：张芝庭国际主分类号：09-03国际分类号：09-03地址：550004贵州省贵阳市北京路1号专利代理机构：贵阳中新专利事务所代理人：李大刚国省代码：贵州；52说明书页数：4基本法律状态：2006
6、1206专利生命周期：0.化药注册分类情况化药六类.工艺合成路线实验原理：对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。合成路线反应式：.分布合成法.市场容量（用药人群、用药量、适应症、新的用药用途）苯佐卡因是一种非水溶性的局部麻醉药,很早就在临床上应用,主要用于溃疡、创伤和粘膜表面的麻醉止痛,其软膏还可用作鼻咽导管、内窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是:起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,但维持时间短,约15分钟左右;对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统,这是苯佐卡因优于其它表面麻醉药的突出之点。适应症用于创面、溃疡面及痔
7、疮的镇痛。【禁忌证】对本品过敏者禁用。【注意事项】限于外用。【药物相互作用】外用时可与丁卡因的外用制剂呈交叉过敏反应。【给药说明】1.水溶性差，作用于局部敷药处，吸收极微。2.小儿慎用大剂量，有导致正铁血红蛋白血症的危险。3.外用时可与丁卡因的外用帛剂呈交叉过敏反应4.限于外用。5.苯佐卡因糊剂的【用法用量】含服，一次一片，一日4次。【用法与用量】1.耳部用20%混悬液，成人一次可用45滴，滴入外耳道，按需12小时可重复给药，一般在滴耳后须用棉花堵塞以免外流；小儿一般不用。2.软膏剂5%、20%，成人用于痔疮，涂敷患处，早、晚和便后各1次；小儿不用。3.气雾液20%，用于皮肤或黏膜部位可按需反
8、复给药；3岁以下小儿不用。4.凝胶20%，主要用于口腔内牙龈患处，制止牙痛，小儿用的凝胶为5%。5.喷雾液10%20%，喷于患处，按需重复，小儿慎用。【儿童用药】不应用于2岁及2岁以下儿童患者，特殊情况下经充分权衡利弊后在专业医师建议和指导下才可使用。.生产成本（原料成本）原料规格价格对甲基硝基苯0.9939元/100g乙醇CP14.9元/500ml铁粉SP148.5元/ 25g重铬酸钾CP75 元/500g二、可行性论证1. 立项依据苯佐卡因是一种局部麻醉药，用于皮肤和粘膜的表面麻醉，它是缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤时应用最广泛的药物之一。药理毒理 本品局部麻醉作用比普鲁卡因弱，不可做浸润麻醉，
9、局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2%-10%时无刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5%或10%（可卡因成瘾、价贵），局部使用最安全量为5g或者20%溶液25ml。药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，解构与普鲁卡因相似，因此它吸收缓慢，麻醉作用持久。药代动力学 很少通过正常皮肤吸收，而较快通过黏膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被胆碱酯酶代谢。国内外研究及治疗现状，水平及发展趋势国外使用苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1984年收载苯佐卡因制剂即达一百多种，其中片剂27种，软膏17种，霜剂6种，胶囊剂3种，还有凝胶、栓剂、洗剂、气雾剂等。苯佐卡因作用的特
10、点适用于口腔科，如美国Beutlich生产的“Hurricaine”是以水溶性聚乙二醇为基质，含20%苯佐卡因的软膏，主要用于口腔科注射局部麻醉和牙结石、牙龈手术前的麻醉止痛；Armour生产的“AAA”气雾剂，含苯佐卡因1.5%，氯化苄基十六烷基二甲基胺0.0413%，用于治疗由寒冷、滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛，口腔溃疡及口腔咽喉的轻度感染；英国ICI的“复方洗必泰片”含盐酸洗必泰5mg，苯佐卡因2mg，治疗口腔和咽喉感染，环节咽喉痛和喉炎，个、防止扁桃体切除手术和牙科手术后的继发性感染。美国药典（第24版）、英国药典（1998年版）、中国药典（2000 年版）等均有收载，国内有制成散剂
11、、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多。美国药典（24版）还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切，安全有效，注重开发此品种使原料药得到利用，中国药品把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。 【药理毒理】本品局麻作用比普鲁卡因弱，不可作浸润麻醉(不溶于水)，局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2%10%时无
12、刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5%或10%（可卡因成瘾、价贵），局部使用最大安全量为5g或者20%溶液25ml。同类药市场容量 全身麻醉药是一类能抑制中枢神经系统功能的药物。全身麻醉药作用于中枢神经系统（脑和脊髓），使其被抑制，从而使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术麻醉。全身麻醉药可分为吸入麻醉药和静脉麻醉药。吸入麻醉药经呼吸道吸入而达到全身麻醉，为挥发性液体或气体，前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮；静脉麻醉药经静脉或肌肉注射而引起全身麻醉，常用的静脉麻醉药有硫喷妥钠、氯胺铜等。 现代全身麻醉药首先应用于临床的是氧化亚氮（笑气），由Pristley在
13、1772年发现，1844年Wells用于牙科手术。1818年Faraday发现乙醚，1846年乡村医生Long施行乙醚麻醉成功，是近代麻醉学的开端。1934年硫喷妥钠应用于临床，成为现代静脉麻醉的主要药物。1942年筒箭毒碱应用于外科手术。目前，吸入性全身麻醉药中最古老的氧化亚氮仍在临床广泛使用，乙醚、甲氧氟烷等现已基本不用，由恩氟烷、异氟烷、七氟烷、脱氟烷等替代。静脉全身麻醉药除硫喷妥钠外，尚有氯胺酮、依托咪酯、异丙酚等作用更好的新药相继补充。此外，各种新型肌肉松弛剂也替代了箭毒。 根据ATC分类，全身麻醉药属于神经系统用药大类下的麻醉药亚类。2006年麻醉药的样本医院购药金额在神经系统用药
14、的7个亚类中排序第二位，占据15.67%的市场份额。麻醉药又包括全身麻醉药和局部麻醉药两个次亚类。全身麻醉药一直占据着医院麻醉药的主要市场，且其市场份额仍然在缓慢增加。2004年2006年全身麻醉药的市场份额分别为83.58%、85.05%、85.66%。2006年全身麻醉药的样本医院购药金额为30598万元，在神经系统用药的18个亚类中仅次于精神刺激和益智药，排在第二位。目前存在的问题；【不良反应】对过敏体质者可致局部或全身性过敏反应。可引起高铁血红蛋白血症。如果出现高铁血红蛋白血症的体征和症状，如皮肤、口唇黏膜、甲床青紫，呼吸急促、心率加快、乏力、意识错乱、头痛、头晕等，请及时就医。亦有报
15、道出现光照性皮炎, 白癜风等。【副作用】苯佐卡因是局部麻醉药，主要用于皮肤病止痒，创面、痔疮及溃疡面等止痛，在我国主要作为非处方药使用。近年来，美国和加拿大药品管理当局相继发布了苯佐卡因导致高铁血红蛋白血症的警示信息，国家药品不良反应监测中心对苯佐卡因的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在药物警戒快讯上发布相关信息。为使广大医护人员和患者更好地了解苯佐卡因可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。国外关于苯佐卡因引起高铁血红蛋白血症的安全性信息 2011年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，称FDA持续收到苯佐卡因引起的可能危及生命的严重不良事件高铁血红蛋白血症（MetHb）的报告。剂型包括苯佐卡因喷剂，主要用于医疗操作中麻醉口腔和咽喉部粘膜；苯佐卡因凝胶和溶液剂，主要作为OTC产品用于缓解各种疼痛，如出牙、口疮、
