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1、 降胆固醇药物的研究进展 摘要：调血脂药主要用于防治动脉粥样硬化，血脂包括胆固醇、甘油三酯、磷脂等。本综述以降胆固醇药来说明调血脂药物的研究进展。其药物主要包括他汀类，贝特类，烟酸等 。 这里主要以他汀类为例，阐述其调血脂的机制，药效，不良反应，用药原则等，以及一些中药的降血脂作用。关键词：血脂，胆固醇，来源，合成途径，降胆固醇药，机制，不良反应，中药类。正文：近年来，随着人民生活水平的提高，饮食营养调节不当，血脂异常症的治疗成为越来越关注的临床课题。其药物治疗方法是降低总胆固醇（）、甘油三酯（）和低密度脂蛋白胆固醇（）水平，提高高密度脂蛋白胆固醇（）水平。因此符合有效性、安全性和实用性要求的
2、他汀类、贝特类、中药类、烟酸类和不饱和脂肪酸类调血脂药物为临床常用。 一胆固醇的来源血浆胆固醇主要有两种来源途径，一是从食物中吸收来的外源性胆固醇，另一途径是在肝脏中从乙酰辅酶合成的内源性胆固醇。故可以通过食疗与药疗相结合来治疗高胆固醇血症。 二胆固醇的合成途径胆固醇生物合成的原料是乙酰辅酶A，其合成过程比较复杂，有近30步反应，整个过程可根据为3个阶段。 1.3-羟-3-甲基戊二酰CoA(HMGCoA)的生成:在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合酶催化生成HMGCoA，此过程与酮体生成机制相同。但细胞内定位不同，此过程在胞液中进行，而酮体生成在肝细胞线粒体内进行，因此肝脏细胞中
3、有两套同功酶分别进行上述反应。 2.甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)的生成:HMGCoA在HMG CoA还原酶(HMGCoA reductase)催化下，消耗两分子NADPH+H+生成甲羟戊酸(MVA) .此过程是不可逆的，HMG辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。 3.胆固醇的生成 ;MVA先经磷酸化、脱羧、脱羟基、再缩合生成含30C的鲨烯，经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再经氧化还原等多步反应最后失去了3个C，合成27C的胆固醇 .血浆胆固醇含量增高是引起动脉粥样硬化的主要因素，动脉粥样硬化斑块中含有大量胆固醇，是胆固醇在血管壁中堆积的结果，由此可引起一系列心血
4、管疾病。 三抑制胆固醇合成途径的代表药 他汀类他汀类：我国上市的该类药物有多种，分别是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀等。a:机制 一羟基一甲基戊二酸单酰辅酶（）还原酶是体内催化由乙酰辅酶合成甲羟戊酸这一代谢途径的关键酶。作为异戊二烯的共同前体，甲羟戊酸进一步合成胆固醇。他汀类通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶（）还原酶而抑制体内胆固醇的合成，主要可降低血和水平，也可降低水平，提高水平。b:不良反应 他汀类药物是目前临床上应用最为广泛的血脂调节药物。临床应用显示该类药物具有安全有效的调整胆固醇和甘油三酯水平的作用,在肯定他汀类药物突出疗效的同时，安全性问题一直
5、是影响该类药物临床应用的重要因素。他汀类药物常见的不良反应有胃肠道不适、头痛、皮疹、胀气、头晕、白内障、视觉模糊及味觉障碍。最主要的不良反应为肝脏转氨酶升高和肌病，在肝脏毒性方面，表现为用药期间的丙氨酸转氨酶（）和天冬氨酸转氨酶（）升高，约有%的患者转氨酶指标会超过正常上限倍，多发于用药最初个月内，停药后相关酶学指标即可恢复正常1。在肌肉毒性方面的临床表现是肌痛、肌触痛、肌无力，通常伴有肌酸激酶（）增高，最严重者为横纹肌溶解症。最近研究证实，他汀类药物还会引起轻度蛋白尿，这可能是他汀类药物抑制了肾脏近曲小管对蛋白质的重吸收所致2。C:药物的相互作用及用药原则 药物相互作用是导致他汀类药物严重不
6、良反应的一个重要因素。的主要抑制剂有：阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、伊曲康唑、维拉帕米、地尔硫卓、华法林及三环类抗抑郁药等。抑制剂可能会增加他汀类药物浓度，同时增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解事件的危险性3,故两药不可同时用。经途径代谢的氟伐他汀与抑制剂氟康唑、双氯芬酸（经氧化代谢）、抗凝药华法林等联用时，氟伐他汀会出现血药峰浓度和生物利用度增加，半衰期延长，有可能增加出现肌肉不良反应的危险性3,故两药不可同时用。所有贝特类药物与他汀类药物联用均可能出现升高和肌病,故两药不可同时用。总之，他汀类药物凭借其突出的降脂作用及良好的安全性，广泛用于血脂异常人群，他汀类药物处于降血脂药物的主导地位。近
7、年来，随着用药人群的进一步扩大，发生药物相互作用及相应不良反应的可能性也随之增加，使用他汀类药物时虽不必常规监测但在多种药物联合应用时要定时检测转氨酶和肌酸激酶，不要选择抑制剂等药物，以确保达到安全有效的临床治疗效果。 四其他作用机制的药物 二：贝特类贝特类：诺衡（吉非罗齐）、苯扎贝特、非诺贝特及益多脂等。本药对胆固醇的作用各药有差异，如诺衡轻度降胆固醇，胆固醇的作用各药有差异，如诺衡轻度降胆固醇，苯扎贝特和非诺贝特及益多脂也具有降胆固醇作用。其作用机制可能是促进胆固醇的逆向转运。此类药物常见的不良反应是胃肠道功能紊乱和皮疹，长期服用也可致胆结石，有肝胆疾病，肾功能不全者及孕妇，儿童禁用。 三
8、：烟酸类阿西莫司阿西莫司既降甘油三酯，又降胆固醇，还能升高高密度脂蛋白治疗。阿西莫司不良反应少而轻微，偶见皮肤毛细血管扩张、瘙痒、上腹部不适及乏力等，该药不致血糖升高，不会引起高尿酸血症，适用于治疗各型高脂血症患者。四：中药类中药类：脂必妥、血脂康、螺旋藻和活血降脂颗等。中药类脂必妥主要成分是红曲，具有天然类似于他汀类药物的作用，可抑制还原酶活性，内含其它成分也兼有抗凝、抗血小板聚集及抗衰老作用，作为降血脂药物其确切疗效板聚集及抗衰老作用，作为降血脂药物其确切疗效。 血脂康是从传统中药红曲与大米发酵产物中提炼而成的纯生物制品，是一种纯天然制剂，具有良好的调脂作用，它是一种还原酶抑制剂，同时含有
9、多种不饱和脂肪酸和必需氨基酸以及微量元素，能有效抑制肝内胆固醇合成，同时还影响胆固醇和甘油三脂在体内代谢，抑制动脉粥样硬化斑块形成，抑制脂质在肝脏沉积，降低反应蛋白浓度，抑制金属蛋白酶活性，减少急性事件的发生，是一种疗效高、使用安全、耐受性良好的调脂药。 脉平片是由银杏叶提取物、何首乌、当归等中药为主与芦丁、等组成的一种复方制剂，银杏叶、何首乌、当归都是有降脂作用的药物。何首乌所含葸醌类化合物可促进肠道蠕动减少胆固醇吸收，所含卵磷脂可阻止胆固醇类脂质沉积滞留；何首乌还可通过可逆的磷酸化和脱磷酸化，实现对肝细胞微粒体羟甲基戊二酰辅酶还原酶（）活力的抑制，起到调节血脂的作用。银杏叶含黄酮类化合物，
10、具有扩张血管、降低血液粘稠度，加快血流速度，抗缺氧及降低三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇的作用。 五 ：其他中药类降脂茶降脂茶方中有决明子、何首乌、淫羊藿、丹参、枳壳、山楂、苦丁茶、甘草。药理研究表明，丹参对内源性胆固醇合成有抑制作用，并能降低三酸甘油酯4。决明子可促进肝细胞中胆固醇转化成胆汁酸，提高肝细胞中低密度脂蛋白胆固醇（）受体的活性，促进与L受体相结合，从而促进的消除5。何首乌有效成分可减少和阻止肠内脂类物质的吸收，促进脂类物质的运转和代谢，阻止脂质在血中滞留或渗透到动脉内膜6。枳壳可促进胃肠平滑肌的蠕动，加快过氧脂质代谢的排泄而配合降脂7。山楂所含熊果酸和金丝桃苷具有降低胆固醇、调节血脂
11、和提高血清活性的药效作用8。另外，淫羊藿也具有降脂作用9。苦丁茶中含有熊果酸成分，有明显的降脂和抑脂作用10。上述药物通过多环节、多方面协同发挥作用，达到良好降脂的效果。 药理实验证明，降脂茶具有改善血脂、改善症状等作用，且无不良反应，运用袋泡茶方式服药，服用方便，充分发挥中医简、便、廉、验的特点，是一种安全、有效的降脂中药制剂；与辛伐他汀联合治疗高脂血症较单用西药辛伐他汀治疗可取得更好疗效，为临床强化降脂提供一种安全、有效而经济的选择，中西医结合治疗前景广阔，有待进一步开发研究。 我国有传统的中医中药，有很多治疗血脂异常症的经验和方法，有丰富的中草药资源，如草决明、三七、山楂、泽泻、蒲黄、麦
12、芽等都具有调血脂作用。中药和化学药物的合理搭配也是值得提倡的治疗方法此外，注意调整饮食结构，宜低脂、低糖、少盐饮食，合理搭配营养，多吃蔬菜和杂粮，同时加强适合自己的体育锻炼，劳逸结合。保持心情乐观开朗，生活有规律。 参考文献：1：F， ，（）：2:G？，：3:， ，（）：4: 沈映君中药药理学北京：人民卫生出版社，；5:何菊英，刘松青，彭永富，等决明子降血脂作用机制研究中国药房，（）：究中国药房，（）： 6: 史培坚首乌片治疗高脂血症疗效观察中西医结合杂志，（）：7: 车念聪疏肝祛脂方治疗脂肪肝例临床观察中医杂志，（）：: 李归海，孙敬勇，张希林，等山楂降血脂有效成分的实验研究中草药，（）：: 王晓华，郑颖现代简明中医中药南京：江苏科技出版社，: 任秀莲，周春山苦丁茶中熊果酸的分离纯化研究中国药学杂志，（）：
