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1、一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析5四、目标化合物新合成路线设计6五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述8六、总结10参考文献11目标化合物的概述1.产品名称、化学结构及理化性质辛伐他汀是以下化合物的通用药物名称：【1S la, 3a, 7b, 8b（2S，4S）, 8ab】一1, 2, 3, 7, 8, 8a六氢一3, 7二甲基一82 （四氢一4一羟基一 6氧代一2H吡喃一2基）乙基1一萘基2, 2二甲基丁.酸醋（CAS登记号79902639）。下面是辛伐他汀的分子结构O3辛伐他汀是白色结晶粉末，mp.174.5C。辛伐他汀不溶于
2、水，易溶于三氯甲烷、 DMF、丙酮、，略溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。辛伐他汀是通过洛伐他汀半合成得到的降胆固醇药，它是一种非活性的内酯化 前体药物，通过肝脏水解成活性代谢产物或其衍生物而起作用，用于治疗高胆固 醇血症。能够显著降低冠心病的发病率、死亡率，具有有效的调脂作用，副作用 小，长期使用耐受性好，是最有效的降低胆固醇的药物之一。它是由美国默克公 司研制的并于1988年首次上市$目前已是全球应用最广泛的五个他汀类药物之一 1目前国内的生产厂家有：浙江瑞邦药业有限公司、浙江海正药业有限公司、 哈药集团三精制药有限公司等。、目标化合物已有合成线路简介辛伐他汀是由洛伐他汀（源于微生物的产品）
3、经半合成而来的HMG-COA还原 酶抑制剂，主要有以下三种合成方法：2.1甲基化法2-4O3CH3(CH2)3NH2CH3HCH3(CH2)3CH3333H3c(H3C)3OSi、CH3H3CCONHOSi(CH3)3C4H9UCH3I(H3C)3SiO, ”cH3(律2)3chonh2kOSi(CH3)3CH3H3cCOONH4+JoHCOONH4+H3CCH3h3ch3c chOHOHOH3c H3ccH3OchJcH3气3COCH3CH3OCH以洛伐他汀（1）为原料，首先在碱性条件下开环得到洛伐他汀正丁胺，以吡啶为溶剂与特丁基二甲基氯硅烷反应上保护基以保护羟基，再与甲基化试剂发生 甲基化
4、反应，脱保护、精制得到辛伐他汀。2.2碱水解法5-6洛伐他汀（1）在碱性条件下水解，生成完全皂化侧链的洛伐他汀中间体，然 后重新环化，与特丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2, 2-二甲基丁酰氯 作用重新酰化得到有特丁基二甲基氯硅烷保护的辛伐他汀，脱保护基即得辛伐他 汀。1儿10乩电0/学2)HClO3cH3cH3Hc- R c h3-clCH3DMAP/PYCHCHO酵素法冰醋酸(C4H9)4NF.3H2O2.3O3利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解产生（2）,从发酵液中提取、分离、纯 化得到（2），然后与特丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2,2-二甲基丁 酰氯酰化，脱特丁基二甲基氯硅
5、烷保护基得辛伐他汀。三、目标化合物已有合成线路优劣分析8路线一甲基化法反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高。甲基化试 剂正丁基锂对氧、湿极不稳定，在储存中极易分解，导致浓度降低，造成甲基化 反应不稳定，且洛伐他汀和辛伐他汀结构相似，物理性质、化学性质相近，造成 纯化上的难度，影响产品质量。路线二碱水解法由于2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要高温、强碱和长时间 反应（大约需要50至60小时），而在此条件下，六元内酯环易开环，酰基难以完 全除去，导致产品收率不高（40%），并影响产品质量。对于此法改进的重点是 缩短水解反应时间。在金属碱进行水解前，先添加若干当量的四丁基氢氧化胺有 机碱，利
6、用其亲脂性的特点来帮助洛伐他汀进行碱水解，可使反应时间减少到7 至12小时，且产品纯度和收率大大提高。路线三醇酵法利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得 这种利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到 发酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产。目前工业上主要采用第一种方法生产辛伐他汀。新工艺采用新制正丁基锂进行 甲基化反应，反应比较完全，副产物少，质量稳定，制得的辛伐他汀产品质量高， 杂质含量少，合成收率达到国际合成水平，具有较强的竞争力。四、目标化合物新合成线路设计目前国内制药企业一般都是采用甲基法生产辛伐他汀。反应过程中碳负离子的 形成是甲基亲电
7、取代反应顺利进行的关键，要降低物料单耗，最大程度地实现 碳负离子与甲基之间的反应，必须对洛伐他汀内酯环酰胺化后的2个活泼羟基进 行保护，羟基的保护主要使用硅烷基化试剂，女口：叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基 二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷4 - 6，这种方法的主要缺陷是脱保护后生成的 有机硅醇与溶剂甲醇不能精馏分开，使大量的甲醇不能套用。若用用氯甲酸甲酯 替代氯硅烷，省去了在酸性甲醇溶液中脱硅保护基的过程，将酸碱条件下的两 步水解变为一步的碱性条件下水解，脱保护基后的产物为碳酸盐和甲醇，经过 初蒸和精馏，甲醇可回收套用；在由辛伐他汀铵盐转化成辛伐他汀的过程中用 线以二氯甲烷为溶剂，于室温下反应，无需精制
8、。其具体反应路线如下：n-C4H9NH2NHn-C4H9NHn-C4H9 QCOOCH3CHCH-C4H9n-C4H9NHHNH4OHH4CH3H3C五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计整个工艺总体上分为五个工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、铵化和辛伐 他汀制备五个单元反应，以及减压操作、水洗、萃取、蒸馏、过滤、抽滤中空干 燥等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示 物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：2、工艺流程操作简述2.1酰胺化产物的制备在10OmL三口烧瓶中加入洛伐他汀和正丁胺，于65至70C反应6 h,减压回
9、收过 量的正丁胺，得酰胺化产物。2.2酰胺酯化产物的制备将上步制得的化合物溶于二氯甲烷中，加入适量咪唑,于20至25C在lh内滴加 氯甲酸甲酯，回流2 h。冷却至室温，加入甲醇，搅拌30min,将反应液移至装有水和 二氯甲烷的烧瓶中，洗涤，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一次，蒸馏回收二氯甲 烷，向残余物中加入环己烷、四氢咲喃，即可制得。2.3甲基化产物的制备将化合物的有机溶液降温至-30C，在氮气保护下，于-30C加入吡咯烷锂乙醚 溶液,于-20至-25C保温反应2.5 h，加入碘甲烷，在-15至-20C保温反应30 m in。 搅拌至室温,滴加水,搅拌萃取，静置分层，水层用己烷萃取,合并有机层
10、,依次用 盐酸、饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，蒸馏浓缩有机层，得到甲基化物。2.4辛伐他汀铵盐的制备向上步制得的化合物中加入氢氧化钠和水配成的溶液,于90C水解2h。降温至 0 C,用盐酸调pH值1.5至2.0之间，加入乙酸乙酯，搅拌，萃取，静置，分出乙酸乙 酯层，加入甲醇,滴加稀氨水至pH值7.5至8.0之间，降温至0C保温0.5 h,过滤，用 乙酸乙酯洗涤，抽滤至干，于70C真空干燥,得到辛伐他汀铵盐。2.5辛伐他汀的制备将上述制得的辛伐他汀铵盐、二氯甲烷加入反应瓶中,于10至15C滴加由甲烷 磺酸和15m二氯甲烷配成的溶液，滴毕，于10至15C保温反应1 h。加入碳酸钠, 搅拌30 min,过
11、滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液，蒸馏至干。向残留物中加入甲醇和 活性炭，于60至65C搅拌脱色30min,过滤，用甲醇漂洗滤饼，合并滤液，加入纯 化水,降温至0C,抽滤,用冷冻甲醇漂洗产物，抽滤至干，于70C真空干燥,得到雪 花细针状晶体即为产物。六、总结新工艺路线用氯甲酸甲酯替代有机氯硅烷保护羟基，不仅解决了传统工艺 中有机氯硅烷脱保护后生成的产物有机硅醇和溶剂甲醇不能循环利用的问题， 而且省去了脱有机硅保护基的酸水解和产品精制过程，原料成本显著降低。新路线是采用洛伐他汀作为原料来合成辛伐他汀，可以取得了一定的成果，但 还是存在一些不足之处。主要是反应体系中存在副产物，采用重结晶的方法难于 达
12、到药品的要求，所以仍需对产品纯化过程及方法进行详细的研究探讨，使其满 足医药的要求，从而适合工业化的生产。参考文献1 孙忠实辛伐他汀的评价J.中国药学杂志，2003,( 9):711712.2 任素梅，徐杰，孙明昆辛伐他汀的半合成J.中国药物化学杂志,2003,13( 1):3&39.3 Y.库马，RK.塔普，S米斯，等.从洛伐他汀或每夫诺林酸制拉备辛伐他汀的方法 P.CN:1102588,1997-05-30.4 周学良，精细化工产品手册一药物M.化学工业出版社，2003,541544.5 朱占元，吴庭照，牟玲.辛伐他汀的合成J.浙江化工,2002,33( 1):4955.6 丁洪，吴林森，陈永乐四种半合成及全合成他汀类药物的研究与开发J.药学进 展，1999,23( 2):5671.7 陈宇瑛.辛伐他汀的研究J.精细与专用化学品,2003,10:1618.8 蒋军荣，金红日辛伐他汀合成进展J,浙江化工，2006,37( 2):2022.
