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1、细胞衰老衰老(aging, senescence, senility)又称老化，通常指 生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内 环境稳定性下降，结构中心组分退行性变化，趋向死亡的不可逆 的现象。衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界 的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不 同的层次。生命要不断的更新，种族要不断的繁衍。而这种过程 就是在生与死的矛盾中进行的。至少从细胞水平来看，死亡是不 可避免的。一、人体细胞的动态分类人体的自然寿命约 120 岁，而组成人体组织的细胞寿命有显 著差异，根据细胞的增殖能力，分化程度，生存时间，可将人体 的组织细胞分为
2、 4类：1 更新组织：执行某种功能的特化细胞，经过一定时间后衰 老死亡，由新细胞分化成熟补充，如上皮细胞、血细胞，构成更 新组织的细胞可分为3类：干细胞，能进行增殖又能进入分化 过程。过渡细胞，来自干细胞，是能伴随细胞分裂趋向成熟的 中间细胞，成熟细胞，不再分裂，经过一段时间后衰老和死亡。2 稳定组织细胞，是分化程度较高的组织细胞，功能专一， 正常情况下没有明显的衰老现象，细胞分裂少见，但在某些细胞 受到破坏丧失时，其余细胞也能进行分裂，以补充失去的细胞， 如肝、肾细胞。3 恒久组织细胞，属高度分化的细胞，个体一生中没有细胞 更替，破坏或丧失后不能由这类细胞分裂来补充。如神经细胞， 骨骼细胞和
3、心肌细胞。4 可耗尽组织细胞，如人类的卵巢实质细胞，在一生中逐渐 消耗，而不能得到补充，最后消耗殆尽。二、细胞衰老的特征（一）形态变化衰老细胞的形态变化主要表现在细胞皱缩，膜通透性、脆性 增加，核膜内折，细胞器数量特别是线粒体数量减少，胞内出现 脂褐素等异常物质沉积，最终出现细胞凋亡或坏死。总体来说老 化细胞的各种结构呈退行性变化（下表）。衰老细胞的形态变化核增大、染色深、核内有包含物染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜粘度增加、流动性降低细胞质色素积聚、空泡形成线粒体数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失髙尔基碎裂体尼氏体消失包含物糖原减少、脂肪积聚核膜内陷二）分子水平的变化衰老细胞会出现脂类
4、、蛋白质和DNA等细胞成分损伤，细胞代谢能力降低，主要表现在以下方面：DNA：复制与转录受到抑制，但也有个别基因会异常激活， 端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失 和交联，甲基化程度降低。RNA：mRNA 和 tRNA 含量降低。蛋白质：含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、 脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降， 自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。酶分子：活性中心被氧化，金属离子Ca2、Zn2、Mg2、Fe2等 丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应 是酶失活。脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或
5、与脂蛋白之间 交联，膜的流动性降低。三、细胞衰老的机理关于衰老的机理具有许多不同的学说，概括起来主要有差错 学派(Errortheories)和遗传学派(Genetic/medtheories)两 大类，前者强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的，后者 强调衰老是遗传决定的自然演进过程。其实，现在看来两者是相 互统一的。(一)差错学派细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因 缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致 “差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学 说，这些学说各有实验证据。1代谢废物积累(wast eulation)细胞代谢产物积累至一定量
6、后会危害细胞，引起衰老，哺乳 动物脂褐质的沉积是一个典型的例子，脂褐质是一些长寿命的蛋 白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，次级溶酶体是形成 脂褐质的场所，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能 排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号 传递，最后导致细胞衰老，如老年性痴呆(AD)就是由B-淀粉 样蛋白沉积引起的，因此& -Autase)基因导入果蝇，使转基因 株具有3个拷贝的SOD基因，其寿命比野生型延长1/3。这个实 验为衰老的自由基学说提供了有力的证据。突变(mito chondrialDNAmu tation)在线粒体氧化磷酸化生成 ATtDNA 裸露于基质，
7、缺乏结合蛋 白的保护，最易受自由基伤害，而催化 mtDNA 复制的 DNA 聚合酶 Y不具有校正功能，复制错误频率髙，同时缺乏有效的修复酶， 故mtDNA最容易发生突变。mtDNA突变使呼吸链功能受损，进一 步引起自由基堆积，如此反复循环。衰老个体细胞中 mtDNA 缺失 表现明显，并随着年龄的增加而增加，许多研究认为 mtDNA 缺失 与衰老及伴随的老年衰退性疾病有密切关系。人类的脑、心、骨骼肌的氧负荷(oidativestress)最大，因而是最容易衰老的组织。研究表明，限制热量(caloricrestrietion)摄入能明显延长小鼠的寿命。修复(somatiemutationandDN
8、Aremedsenescence )程序性衰老理论认为，生物的生长、发育、衰老和死亡都由 基因程序控制的，衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结 果。例如在小鼠肝中，胚胎早期表达的胞质丙氨酸转氨酶(cytosolicalanineaminotransferase， cAAT)为人 型，随后停 止表达，但是在衰老时则表达B型cAAT，其它类似的衰老标志 物(senescencemarers)也有报道，如肝脏中的衰老标志蛋白2(senescencemareragechecerase) 的活性有关，端粒酶是一种反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，在精原细胞、 干细胞和肿瘤细胞(如Hela
9、细胞)中有较髙的端粒酶活性，而 正常体细胞中端粒酶的活性很低，呈抑制状态。3 长寿基因(longevitygenes )统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物 都有相当恒定的平均寿命和最髙寿命，成人早衰症(Wernerssyndrome，图1)病人平均39岁时出现衰老，47岁 左右生命结束，患婴幼儿早衰症(Hut chinson-G il fordsyndrome， 图2)的小孩在1岁时出现明显的衰老，12-18岁即过早夭折。由此来看物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。图1 一个37岁的成人早衰症患者幼儿早衰症患者（右）
10、研究表明当细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特 别活跃，其表达水平大大髙于年轻细胞，已在人1号染色体、4 号染色体及X染色体上发现SAG。用线虫的研究表明，基因确可影响衰老及寿限,Caenorhabditiselegans的平均寿命仅天，该虫age-1单基因突变，可提髙平均寿命65%,提髙最大寿命110%, age-1突变型有 较强的抗氧化酶活性，对H0、农药、紫外线和髙温的耐受性均 2 2髙于野生型。对早老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变，该酶基因位 于8号染色体短臂，称为WRN基因。对AD的研究发现，至少与4个基因的突变有关，其中淀粉样蛋白前体基因（APP）的突变,导致基因产物B淀粉蛋白易于在脑组织中沉积，引起老年性痴 呆（AD）。
