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1、Lixisenatide :治疗2型糖尿病的新药王婷婷;刘敏;张玉;周微【摘要】Lixisenatide是一种新型的GLP-1受体激动剂，已于2016年7月27日 经美国FDA批准用于治疗2型糖尿病,本文主要对该药的药理作用、药代动力学参 数、临床适应证、用法用量、药物间的相互作用以及临床常见的用药后不良反应进 行介绍.【期刊名称】 实用药物与临床【年(卷),期】 2018(021)007【总页数】4页(P834-837)【关键词】 Lixisenatide;2 型糖尿病;临床应用【作 者】 王婷婷;刘敏;张玉;周微【作者单位】 吉林大学第一医院药学部,长春 130021;吉林大学第一医院药学
2、部,长 春 130021;吉林大学第一医院药学部,长春 130021;吉林大学第一医院药学部,长春130021【正文语种】 中 文0 引言根据世界卫生组织(WHO)在2016年4月所发布的全球糖尿病报告，全球范围内的糖尿病患者已由1980年统计数据1.08亿人，剧增至2014年的4.22亿，此类患者基数变为原来的4倍。而在中、低收入国家中糖尿病发病率的增长速度 更为迅速。糖尿病患者因长期血糖控制不良，而造成心脑血管意外、肾功能损伤乃 至衰竭、重症感染、糖尿病足等严重的并发症是其临床致死率居高不下的重要原因 因此，如何良好地控制血糖是一个值得深入思考、探究与实践的大事。Lixisenatide，
3、代号AVE0010,商品名为Lyxumia。该药是由丹麦西兰医药联合 股份有限公司(GlostrupDK)联合法国赛诺菲-安万特集团公司属下美国公司 (Sanofi-Aventis US LLC)共同研制的。从生物化学结构与功能方面看，该药为一 种新型的人工合成胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide 1，GLP-1 )受体激动 剂，其肽链结构中包含了 44个氨基酸，为exenatide-4的一种衍生物1，起到 阻碍机体二肽基肽酶IV降解的功效。美国FDA于2016年7月27批准上市，用 于治疗2型糖尿病。1 药理作用Lixisenatide是GLP-1受体激动剂，具有较
4、强的生物活性，模拟内源性GLP-1作 用，产生降血糖的作用2。体外实验表明,Lixisenatide对胰岛B细胞的影响非 常明显，首先能够上调胰岛素mRNA的转录水平，提高机体胰岛素的分泌量；另 外，该药能够加快胰岛细胞生长、增殖和分化，使机体受损的胰岛细胞得到快速修 复。其可以抑制胰岛B细胞的凋亡，维持B细胞正常功能，对胰岛B细胞起保护 作用；抑制用餐后胰高血糖素释放，增强全身葡萄糖处置，延缓胃排空，减少肠道 吸收葡萄糖，降低餐后血糖；保护缺血心肌(对心血管系统有保护作用)，通过多重 作用发挥降糖作用3。Lixisenatide对GLP-1受体具有强亲和力，比天然(人 体)GLP-1亲和力高
5、4倍，比艾塞那肽和利拉鲁肽的亲和力分别高2.5和12.5倍 2。2 临床研究Becker等4通过大规模的实验室与临床试验证实了 Lixisenatide对餐后血糖的调 控具有显著的剂量依赖特点，而该药联合应用口服降糖药物及胰岛素之后，其降低 血糖的效力更强。持续24周的随机对照试验结果表明，Lixisenatide与口服降 糖药联合使用后，患者体重不断降低，能够监测到胃排空时间的延迟，从而使餐后 血糖显著下降。而甘精胰岛素与之联合应用，患者HbAlc不断降低(0.7% 0.8%)，体重也有一定程度的下降(1.8 kg)，提示其与基础胰岛素联用是一种具有 广阔前景的用药方案6。2.1 I.H期临
6、床在一项为期28 d的随机、开放性口期临床试验中7, Lixisenatide较利拉鲁肽能更显著地降低PPG(-12.6 hmmol/L vs.-4 hmmol/L, P0.01)、FPG(-0.3 mmd/L vs.-1.3 mmol/L， P0.01)、 HbA1c(-0.3% vs.-0.5% , PvO.01)及胰高血糖素水平(平均差：-21.4 hng/L, Pv0.05)。二者不良反 应的发生率分别为58%和73% , Lixisenatide胃肠道疾病发生率较低(36.4% vs.46.5%)，其中，腹泻发病率较低(2.6% vs.15.5%)。两组均无低血糖症状。2.2皿期临床
7、GetGoal-Mono皿期临床试验是长达12周的随机、双盲、安慰剂对 照试验，该试验的目的是研究Lixisenatide对2型糖尿病患者的临床疗效及安全 性8。首次确诊，未经药物、手术等医学手段干预的361例2型糖尿病患者被随 机分为3个实验组，A组(120 例) : Lixisenatide第1周10 pg,第2周15 pg, 之后增至 20 pg; B 组(119 例) : Lixisenatide 前 2 周 10 pg,之后增至 20 pg;C组(122 例):安慰剂组。结果显示，用最小二乘法(LS)计算差异均值，A组和B 组受试者HbA1c水平较安慰剂组分别显著下降0.5%和0.7
8、%(P0.01)。各组HbA1c水平降至6.5%以下的受试者比例：A组31.9% , B组25.4% , C组 12.5%(P0.01)；下降至 7.0%以下比例：A 组 52.2% , B 组 46.5% , C 组 26.8%(Pv0.01)。用LS计算空腹血糖FPG水平，均显著下降：A组：-0.9 mmol/L , P0.01 ;B 组：-1.1 mmol/L , Pv0.01。2 h 餐后血糖(PPG)水平显著 降低：A 组：-4.5 mmol/L ,B 组：-5.5 mmol/L ,C 组：0.7 mmol/L , Pv0.01。 对经饮食、运动、口服降糖药或基础胰岛素治疗不能控制的
9、2型糖尿病患者的研 究中9-13(GetGoal-S、GetGoal-L、GetGoal-P、GetGoal-M、GetGoal-F1), 共约3 000例2型糖尿病患者进行了为期24周的对照试验，试验方法为随机、双 盲、安慰剂对照，结果表明，单用此药或联合使用基础胰岛素、口服降糖药物均能 够使患者HbAlc、PPG、FPG降低，增加HbA1c达标比例(HbA1cv7.0%)。其 中，GetGoal-S、GetGoal-L、GetGoal-F1 结果显示，含有 Lixisenatide 组患者 体重降低。GetGoal-S研究中,Lixisenatide组和对照组的体重基础值分别为 (82.6
10、21.9)、(84.522.8)kg, 24 周后为(80.921.4)、(83.623)kg,LS 均值较 基线变化为(-1.760.2)和(-0.930.23),两组 LS 均值差为-0.84 kgP0.01 , 95%CI(-1.250,-0.421) ; GetGoal-L 研究中,Lixisenatide 组和对照组体重基础 值分别为(8720)、(8921)kg,24 周后数值为(8620)、(8921)kg,LS 均值 较基线变化为(-1.80.2)和(-0.50.3),两组LS均值差为-1.3 kg(P0.01); GetGoal-F1研究中，无论是一步剂量递增法，还是二步剂量
11、递增法，均能降低患 者体重(-1.0、-1.1),且 Pv0.01。在GetGoal-X14研究中,Lixisenatide与艾塞那肽比较，二者均能降低受试者的 血糖水平,Lixisenatide降低HbA1c水平及HbA1c达标比例不如后者，但其不 良反应发生率较少，耐受性较好。在GetGoal-M-Asia15研究中,Lixisenatide 能显著降低亚裔患者的HbA1c、PPG、FPG ,且增加HbA1c达标比例。3 药物代谢动力学Forster等16通过口期临床试验(共28 d)，研究Lixisenatide 5-20 pg剂量递 增，每日给药1次或2次，与二甲双胍和(或)磺脲类药物
12、联合应用于64例2型糖 尿病患者的疗效。结果显示，平均表观清除率(CL/F)为21-29 L/h，证明平均曲 线下面积(AUC)和达峰浓度(Cmax)以剂量依赖性方式增加(20 pg每日1次，AUC 为847.8 hpg/ml, Cmax为187.2 pg/ml)。在20 pg剂量下，对于每日1次和 每日2次的方案，达到最大浓度的平均时间(Tmax)为1.25 h。半衰期(t1/2)受给 药频率的影响较小,20 pg每日1次和每日2次给药，平均t1/2分别为2.8、3.2 h16。Lixisenatide经肾排泄，表观分布容积约为100 L，蛋白结合率约为 55%17。4 特殊使用人群 研究显
13、示，各组受试者（包括安慰剂组）的体重均下降，平均值为2 kg，Lixisenatide组严重低血糖发生率未出现升高，可见Lixisenatide尤其适用于肥胖 的2型糖尿病患者6。Lixisenatide对老年人有较好的作用与良好的耐受性，无论是65岁组还是65 岁组，与相应安慰剂组比较，HbAlc均降低，不良反应发生率：72% vs. 69%（65 岁 vs. 65 岁）,73% vs. 69%（75 岁 vs. 75 岁）；胃肠道反应：43% vs. 41%（65 岁 vs. 65 岁）,46% vs. 41%（75 岁 vs. 75 岁）18。Lixisenatide经过肾过滤和降解。I
14、期、开放标签研究表明，与具有正常功能的患 者相比,Lixisenatide在轻度或中度肾损伤患者（肌酐清除率50-80 ml/min）的清 除率没有显著改变，在重度肾损伤患者（肌酐清除率30 ml/min）的清除率降低约 30%16。5 用法用量与相互作用Lixisenatide应于每日早餐前1 h，在上臂、腹部或大腿进行皮下注射，每天用药 时间需固定。开始的14 d内，每天10 pg,从第15天开始，将剂量增至每天20 pg。当发生遗漏使用的情况，则应该在下次进餐前1 h应用。药物注射部位需不 断变换,尽量避免同一部位多次反复注射17。Lixisenatide从分子结构上看为一种肽，其分解途
15、径不经过细胞色素P450酶。体 外实验研究结果表明,Lixisenatide对细胞色素P450酶活性的影响并不明显。Lixisenatide具有延缓胃排空的作用，因此，将影响其他口服药物的吸收和药效， 若联合基础胰岛素或促胰岛素分泌药物则容易发生低血糖事件17。6 不良反应Lixisenatide主要的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、头痛、腹泻、眩晕 等，最常见的为恶心，大规模统计结果显示，恶心在用药患者中的发生率达到 20%40%，具有显著剂量依赖性1。7 结语Lixisenatide是GLP-1受体激动剂，与其他GLP-1受体激动剂相比，其与GLP-1 受体有较高亲和力，适合每日给药
16、1次，依从性较好；有延迟胃排空能力，这是 PPG减少的重要机制。无论单独应用，还是与口服降糖药联合应用，或是与胰岛 素联用，都可以较好地控制血糖，耐受性良好，且不易发生低血糖，不良反应发生 率较低。Lixisenatide对心血管系统具有保护作用，可保护胰岛B细胞，改善胰岛 素分泌反应模式，从而在第一和第二时相胰岛素分泌的恢复，以及降低胰岛素水平， 降低患者体重。总之,lixisenatide是一种很有前途的治疗2型糖尿病药物。参考文献：【相关文献】1 Barnett AH.Lixisenatide:evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetesJ.Core Ev
