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1、安定的生产工艺路线组长：石珍组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳王守亮、王景林一、药品基本信息安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓； 化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮化学式：C16H13CLN2O随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。安定药 能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到 了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极 大欢迎。二、制备安定的合成路线制法一：Ch3NHcH3NCOch-n厂 COO CHCOCIClCIH3CH3ch2HBr,CH3cOOH严、”N CCH/NH2 NH4OH
2、 LCOCIfO苯甲酰氯对（甲氨基）氯苯 2-甲氨基-5-氯二苯酮 苄氧羰基甘氨酸N,N-二环己碳二亚胺v6【2- （2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯乙酸5-氯-2- （N-甲基甘氨酰胺基二苯酮7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮 工艺技术：1、将苯甲酰氯1482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中， 加热至110C，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。将混合物加热到180C后添 加氯化锌230g。然后慢慢将反应物质温度提升到220230C，于此温度保持到 不再产生氯化氢气体为止（约12h）。然后冷却至120C
3、，注意与水混合并将混 合物加热、回流。反复倾出上部的水层23次。最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的 混合液中，加热回流17h。冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。混合物用乙醚 提取，乙醚提取物用2molL-啲氢氧化钠溶液中和。将乙醚溶液浓缩，加少量 石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】2、将 2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】 4.5g 和苄氧羰基甘氨酸【4】 3.9g 溶于二 氯甲烷125ml的溶液冷却至0C,在30min内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g。反应混合物冷却6h,于室温放置一夜。为了分解过剩的N,N-二环己 基碳二亚
4、胺，将反应物与约4ml的醋酸相混合，搅拌30min,过滤，除去二环己 脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。用苯与己 烷的混合物再结晶，得2-（2 -苯甲酰）-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基-氨基甲酸苄酯 6。3、将2-（2-苯甲酰）-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基-氨基甲酸苄酯62.4溶于含 有20%溴化氢的醋酸溶液30ml中，于室温搅拌30min.。慢慢添加无水乙醚时 析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮8。倾出上层溶液，残渣 和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再 加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1,3-双氢-1-
5、甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2- 酮，地西泮9 （DIAP）。制法二：cH3NHcich2coci CH3NCO CH2ClNaOH ”ClNOHCl5 C=NOHClcH3NOH2/RaneyNiA地西泮C=N2-甲氨基-5-氯二苯酮-0V11氯乙酰氯2- (N-甲基氨乙酰胺基)-5-氯二苯酮-0 -肟7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2 (1H)-酮-4- 氧化物化合物下面的各种方法制取：ch3coCHCOA法:3 NH一CH3 vCHch2vl3也可以按照CHNCiCcH3 CH3 nCOCH3 NCHch2HCC、CClCH3NCO 法:ch2C
6、法：厂旷 C0Clch2CH2n=nCH3OHClcH3COch2vl02-甲氨基-5-氯二苯酮-0 -肟氯乙酰氯2- （N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-0 -肟7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2 （1H）-酮-4-氧化物化合物7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物醋酐吡啶7-1-甲基-2- （N-甲基乙酰胺基）-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物重氮甲烷甲醇6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐制法三： v22 a -邻苯二甲酰胺基乙酰
7、基ClCH3+ cicoch2H2NNHJ H2O *地西泮2- （N-甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基）-5-氯二苯酮苯肼水合物制法四：对硝基氯苯和苯乙氰为其实原料经缩合制得 ，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原， 氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在 经过回收，精制而制得成品安定。Cl+ch2cnNaOHC2H5OHClNO2Fe ,HClOc2h5ohClNH2ClCH2COCl(CH3)2SO4O 环己烷OCl碳酸铵 ClNHCOCH2Cl乌洛托品CHCl三、合成路线的选择试验方案的实施过程中,不断地优化改进,最终获得“优质、高产、低耗、 环保”的合成工艺。合成
8、路线的选择原则（一）、可行性原则1、各步反应须可行合成路线中每步反应都应确保是可行的,若所选合成路线某步反应不可行, 则很难获得最终产物。2、关键反应应尽早出现 关键反应越早出现,越有利于成功制取目标化合物。若一条合成路线中到最 后几步才出现关键反应,一旦合成失败就会造成人力物力的极大消费。3、中间体稳定易纯化,易分离,稳定性好,易存放。 一个理想的合成路线,其中间产物应稳定易纯化,尤其是在反应后处理时间长、操作条件不易控制的情况下。4、合成路线宜采用多线策略 多线策略是指在决定了主要中间体以后,最好能有几条分支达到同一目标分子。（二）、经济性原则1、合成反应步数少,总收率高2、原料价廉易得,
9、利用率高3、反应条件温和,设备简单（三）、安全环保性原则 选择合成路线应充分考虑各合成路线在生产中产生的危害，产生废气、废液 和废渣的多少以及处理方法，优先考虑“三废”排放量少、处理容易的合成路线， 绿色生产。已下是我组采用表格的形式对以上四种合成路线做的比较：、合成 M线比较项、 二三四反应活性 时间19h31h20h24h反应条件反应温度维 持在220230 C低温反应， 反应温度维持在15 C反应温度：1020C安定的制备 反应温度：2630C左右反应路线反应路线反应温度难相比而言，多，需四步多，需五步控制，副反副产物少可获得粗产可获得粗产物多副反应物，副产物品；且温度多要求低，很 难控
10、制，副产物多装有温度带有温度机械搅拌冷装有温度反应仪器 及装置计、搅拌器计、搅拌的凝回流反应计、搅拌器及回流冷凝回流反应装装置及回流冷凝器的反应器置器的反应装置原料情况（价格）原料昂贵原料不易 得，价格昂 贵原料原料易得分层萃取酸萃取一硫酸真空过滤一安定的后处洗碱洗钠干燥一过干燥理：冷却一后处理硫酸钠干燥滤一重结晶抽滤洗涤一减压，浓抽滤洗涤活性炭脱色缩至干冷却一结晶氯化锌、醋氯乙酰氯、苯肼水合物铁粉、氯乙催化剂酸、浓硫酸Ni酰氯、环己 烷、硫酸二甲酯报导收率产品总收率11.17%50%44.7%70.4%有毒有害气 环保 体多， 不环 保苯甲酰氯有 特殊的刺激 性臭味对眼 睛、皮肤粘 安仝膜和
11、呼吸道安全有强烈的刺激作用。此 外该工艺对 设备的腐蚀 性大不环保不环保反应有害气体较少工艺路线长，收率低可行性吡啶有刺激乌洛托品该性，甲醇有苯肼水合物品易燃，具腐毒。重氮甲蚀性可致人烷有强刺激对环境有危体灼伤，接触性气味。溶于害。该品可可引起皮炎，乙醇、乙醚。燃，有毒。奇痒。在实验受热、遇火、时应注意乌摩擦、撞击会洛托品的投导致爆炸。料。后处理复操作条件要操作简单安杂，收率低，求性高，工全，收率高，反应条件有艺复杂产品质量的很难控制好，实验可行综上所诉，根据“优质、高产、低耗、环保”原则，我组一致认同采用制法 四来合成安定，即地西泮。小试实验：(1)5-氯-3-苯基-苯骈异恶唑(5-Chlo
12、ro-3-phenyl-benzoisoxazole)的制备： 在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的500毫升三颈烧瓶中，加入95%乙醇200 毫升、氢氧化钠42.5克，开动搅拌，以水浴加热，回流半小时，温度不超过75C, 降温至42C，然后投入对-氯硝基苯72克，在4045C搅拌保温半小时，降温至28C 左右，开始滴加氰苄【用量为对-氯硝基苯的1.1倍(克分子比)】，滴加温度控 制在2535C，然后搅拌反应3小时，降温至25C左右，开始滴加次氯酸钠，温度 不超过30C，至测定无氰根为止，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，即得-氯-3- 苯基-苯骈异恶唑23.5克，熔点：113117.3C，收率90%。(2) 2-氨基-5氯-二苯酮(2-Amino-5-Chloro-benzophenone)的制备：在装有搅拌和回流冷凝器的 500毫升三颈烧瓶中，假如-氯-3-苯基-苯骈异恶 唑35克、铁粉20.7克、 95%乙醇220毫升，搅拌、升温至回流，约20分钟，开始滴加盐酸乙醇溶液(盐酸5.7毫升加乙醇25毫升)，半小时加完，继续回流2小时。反应完毕，加氢氧化钠溶液调节PH=78，稍冷，加入活性炭2.5克，回 流半小时，趁热过滤，滤液浓缩，蒸出乙醇约80120毫升，停止加热。冷冻结 晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，抽干，干燥，得黄色针状结晶；母液经浓 缩，冷冻，还可回收部分产品
