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1、瓣膜置换术后伴肺部感染抗凝治疗的药学监护原海忠1 王欣春2摘要： 目的：探讨临床药师为抗凝治疗患者提供药学监护的工作要点。 方法：临床药师参与抗凝治疗用药方案的制定、调整、评价及实施药学监护。 结果：符合药物特点和患者病情的药学监护能够提高患者依从性和治疗效果。 结论：参与临床实践，实施药学监护应成为临床药学的重要工作内容。关键词：临床药师 抗凝药物 华法林 药学监护Abstract: Objective To evaluate the work points for clinical pharmacists providing pharmaceutical care in patients
2、with anticoagulant therapy. Methods Clinical pharmacists participate in anticoagulant drug treatment with program development, adjustment, evaluation and pharmaceutical care. Results Pharmaceutical care of a characteristic of drug and the patients disease can improve patient cooperation and treatmen
3、t. Conclusion Clinical practice and pharmaceutical care should be the content of the important work of clinical pharmacy.Keywords: clinical pharmacist anticoagulation warfarin pharmaceutical care心脏瓣膜置换术后必须终身抗凝治疗，以预防血栓形成和循环栓塞的发生1，因为血液在血管流动中发生凝聚形成血栓阻塞血管，包括心、脑、肺、深静脉等部位，导致心肌梗死、脑栓塞、肺栓塞和深静脉栓塞等疾病，严重危害患者健康。
4、目前口服华法林被广泛应用于机械瓣膜置换术后的抗凝治疗，预防血栓形成。但华法林在临床使用过程中，临床疗效和不良反应个体差异大，剂量难以控制，有时很小的剂量也可能会导致血栓或出血，尤其是合并应用多种药物，会有药物间的影响，更需关注其不良反应和临床疗效。临床药师参与临床实践，实施药学监护应成为临床药学的重要工作内容。1. 临床资料患者，男，61岁，体重指数（BMI）：21.45，以“间断咳嗽、咳痰3月余，气紧1月”为主诉入院。患者曾于1987年5月在上海某医院行二尖瓣瓣膜置换术，术后仍有心房颤动。2011年1月劳累后出现胸憋、气紧、咳嗽、咳白色粘痰，就诊于山西某医院诊断为心力衰竭、右侧胸腔积液，症状
5、好转出院，2011年2月7日劳累后，上述症状再次出现，伴右侧腋后线第8肋间压痛，就诊于山西某医院行胸片，心脏彩超诊断胸腔积液予胸水抽取，抽搐血性胸水550ml，偶伴心前区不适未予特殊处理。2011年2月22日入我院治疗，我院诊断为：右肺 1. 原海忠 山西潞安集团总医院临床药学室，2010年卫生部临床药师受训学员。2. 王欣春 山西医科大学第二医院临床药学室，卫生部临床药师带教教师。下叶炎症、二尖瓣瓣膜置换术后、三尖瓣关闭不全、心律失常、心房颤动，予抗感染、平喘、抗凝、营养支持、保护胃黏膜等治疗，行胸部超声及定位，抽取胸水查常规、生化、病理、抗酸杆菌、肿瘤系列以明确诊断。给予治疗方案与结果：间
6、断低流量吸氧，6h/日，头孢替唑3.0g，ivgtt. bid.合并依替米星200mg，ivgtt. qd抗感染，氨溴索稀释痰液，华法林片2.5mg，qd. po.，地高辛0.125mg，po. qd.，同时给予利尿药氢氯噻嗪片，改善心功能药美托洛尔缓释片。经调整用药，完善相关检查，积极对症支持治疗后好转。患者曾在前期二尖瓣瓣膜置换术后长期口服华法林片2.5mg（1片），qd. po，规律口服地高辛3年。曾监测但未规律监测国际标准化比值（INR），入院后，测得患者INR为1.38，继续给予华法林口服抗凝治疗，并将初始剂量调整为3.125mg（1片+1/4片），每日监测凝血酶原时间（PT）和IN
7、R并观察有无出血点或瘀斑，到第六天INR为1.62，调整为3.75mg（1片+1/2片），到第九天INR为2.02，同时未见任何出血点或瘀斑。连续多天稳步上升并稳定于2.02左右。考虑患者INR应定位于2.0-3.0，嘱患者出院后一月内每周复查INR，后连续3个月每1月复查INR，而后每季度复查INR一次。如有问题联系药师或医师，及时调整剂量，以达到最佳抗凝效果。2. 药学监护临床药师监护需根据患者病情和药物特点实施药学监护。抗凝药物特点：华法林为香豆素类口服抗凝药，在体外无效, 口服吸收完全, 生物利用度接近100%, 与血浆白蛋白结合率为99.4%，T1/2 约为40-50h。口服后12-
8、24h出现抗凝作用，1-3d作用达高峰，持续2-5d，华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，经乳汁分泌，但人乳汁中未发现有华法林存在。本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，作用机制为：1. 通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子、，从而发挥抗凝作用；2. 尚能诱导肝脏产生维生K依赖性凝血因子前体物质并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用；3. 本药能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应
9、。2.1 监护要点一：评估前期用药患者前期规律用抗凝药已24年，此次肺部感染入院前后均使用了多种药物，由此会较大影响患者凝血功能，需对患者的获益和风险进行评估，寻求二者平衡点，确定个体化的用药方案，达到相对较好的抗凝效果和抗感染效果。针对患者口服华法林入院后患者INR为1.38，远低于INR应维持在2.0-3.0之间的下限。临床药师和医师对其评估后认为：患者为二尖瓣瓣膜置换术后伴肺部感染，必须终身维持标准化的抗凝治疗，否则其风险会很大，可能造成血栓形成和循环栓塞的发生。此时患者INR非常低，需尽快调整使用抗凝药物，规避医疗风险。2.2 监护要点二：调整用药抗凝药物应用不足可使产生血栓和形成栓塞
10、，表现为瓣膜音响改变，出现心衰，肢体疼痛等。应用过量可出现鼻衄、牙龈出血、皮肤淤斑、咯血、呕血、黑便、月经过多等出血征象2，最严重的出血并发症为颅内出血。提高口服华法林的剂量应少量，缓慢增加。如果起效滞后时应联合应用肝素或低分子肝素，对急需抗凝者一般在给予全量肝素和华法林，待出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗，同时其疗效于给药后5-7天才能稳定，直至INR稳定控制在目标范围内2天以上，方可停用肝素，之后单用华法林维持治疗，第一周每日监测INR，之后可每周2-3次至第4周，华法林在治疗开始后2-3个月内不良反应发生率最高。应用华法林INR大于4时出血危险性增加，INR大于5时危险性显著增
11、加，如出现抗凝过度、INR超范围、高危出血倾向应将华法林减量或停服，或者缓慢静注维生素K1、新鲜血浆、凝血酶原复合物等。2.3 监护要点三：监护用药效果患者患右肺下叶炎症，必须抗感染治疗，此时应兼顾与抗凝药的相互作用，监护用药过程中的不良反应及治疗效果。患者使用了头孢替唑3.0g，ivgtt. bid.合并依替米星200mg，ivgtt. qd抗感染，氨溴索稀释痰液，华法林片2.5mg，qd. po.，地高辛0.125mg，po. qd.，同时给予利尿药氢氯噻嗪片，改善心功能药美托洛尔缓释片。头孢替唑主要用于肺炎链球菌、溶血性链球菌、白喉棒状杆菌、梭状芽胞杆菌及大肠埃希菌、奇异变形杆菌等敏感细
12、菌引起的肺炎、急性支气管炎等呼吸系统感染，依替米星对肺炎克雷伯菌、铜绿杆菌、不动杆菌等有良好抗菌活性，二者合用具有协同作用，但可能影响肾功能、听力和产生神经肌肉阻滞作用，应予以监护。同时头孢替唑剂量偏大，嘱医师应注意调整剂量。资料显示头孢替唑偶见影响凝血功能，偶有维生素K缺乏，因此成为重点药学监护点，在监护过程中未发现影响华法林的抗凝血功能。根据患者病情和药物特点监护整个治疗过程，定期监测肝肾功能、凝血系列，达到了预期抗感染的疗效和INR的稳定。2.4 监护要点四：华法林与常用药物的相互作用华法林与很多药物都有相互作用，并且相当复杂，临床药师在工作中应当重点监护。2.4.1 可增强抗凝作用的药
13、物： 血浆蛋白结合率高的药物：使游离的双香豆乙酯增多，如阿司匹林、丙磺舒、保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物、罗非西布、塞来昔布等； 抑制肝微粒体混合功能氧化酶P450酶系（主要是CYP2C9、3A4、2A6、1A2、1A1），使华法林代谢减少：如氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、胺碘酮、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制药（苯乙肼、异卡波肼、苯丙胺）、三环类抗抑郁药（丙咪嗪、氯丙咪嗪）等； 减少体内维生素K含量和/或影响凝血酶原合成的药物：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢孟多、头孢美唑、头孢匹胺、头孢曲松、拉氧头孢、头孢拉宗、头孢米诺、青霉素G、氯唑西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西
14、林、氯霉素、红霉素及其酯化物、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、四环素类、磺胺药、甲硝唑、替硝唑、异烟肼、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）、长期服用液状石蜡或考来烯胺等； 能增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍； 干扰血小板功能药物，使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药（布洛芬、吲哚美辛等）、氯丙嗪、苯海拉明等； 机制尚不明确药物：丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮、5-羟色胺再摄取抑制剂等； 易导致重危出血药物：链激酶、尿激酶； 既可增加，也可减弱抗凝作用药物：肾上腺皮质激素和苯妥英钠，可能导致胃肠道出血
15、，一般不应合用。2.4.2 可减弱抗凝作用的药物： 抑制口服抗凝药吸收的药物：包括制酸药、轻泻药、格鲁米特、甲丙氨酯等； 诱导肝脏CYP 酶系活性的药物：苯巴比妥、卡马西平、镇静催眠药、利福平、灰黄霉素等， 竞争有关酶蛋白，促进因子、的合成的药物：维生素K、口服避孕药和雌激素等。2.5 监护要点五：影响特殊人群（孕妇、哺乳期妇女、儿童、老人）有关胎儿安全性的资料十分缺乏，可以肯定的是华法林能透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓，故孕期禁用。妊娠期应用抗凝治疗需权衡利弊，肝素对母婴均较安全，应为首选，但肝素口服无效，在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下，可于孕早期和临近孕足月时使用肝素，在孕1
16、4周36周间服用香豆素类抗凝药，并告知家属可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。由于此类药物可以入乳，并使男婴发生广泛性阴囊血肿，美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。对于儿童，长期应用华法林可降低儿童的骨密度。对于老人，服用华法林首年内用药耐受性尚可，伴随年龄增加，卒中相关危险因素增多，相关主要出血事件风险增加3。2.6 监护要点六：与肝功能异常患者肝功能不全患者需降低起始剂量，用药次日起应根据PT和INR，调整剂量直至维持量，使INR控制在2.0-3.0之间，由于华法林起效较慢，宜同时应用肝素。2.7 监护要点七：与肾功能异常患者华法林很少影响肾功能，只有严重肾功能不全的患者才需要调整用药。2.8 监护要点八：与食物相互作用2.8.1 与华法
