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1、抗肿瘤药物的II期临床试验-靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍审评五部 陈晓媛摘要：抗肿瘤药物的期临床试验主要目的是在预先确定的某个患者群体中探索药物的临床活性或生物学活性，提供令人信服的证据，以吸引来自各方面的对III期试验的投入。分子靶向药物的开发对传统的抗肿瘤药物早期临床研究设计提出了挑战，许多新的研究策略有助于及早筛选出有效药物进入大样本的III期临床试验。本文概括介绍了期临床试验设计中的基本要点包括药物的选择、剂量的选择、研究人群的选择、评价终点的选择等，以及对于分子靶向药物与这些要点有关的特殊考虑。同时也介绍正在探索中的一些新的期临床试验设计方法。内容摘自Keith T. Flah
2、erty, MD和Peter J. ODwyer, MD发表并收录在Cancer Drug Discovery and Development一书中的文章，期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究工作的相关人员提供参考。1. 前言肿瘤药物的早期临床研究不同于其它临床学科的治疗评价。首先，用于治疗肿瘤性疾病的药物的相关危险性决定了这类药物只能在肿瘤患者中进行评价，而不能在健康志愿者中进行评价（目前学术界对于毒性低的靶向治疗药是否可用健康志愿者进行I期临床有不同观点和做法-译者注）。第二，量效关系的评价对于了解药物的潜在治疗受益和毒性作用是必不可少的。第三，要研发出有效的治疗方案，必须明确该方案对某些亚
3、群患者群体有独特的治疗价值。基于上述原因，目前已建立了一套合理的评价体系，对可耐受并且有效的治疗方案进行优化选择，以便在随后的临床试验中和标准治疗方案进行比较。进行I期临床试验的目的是为II期研究确定推荐剂量和给药方案。I期临床试验最主要的目标是确定不良反应的发生率、严重程度和可逆性。这些结果主要取决于试验药物在不完全相同患者人群中的体内分布、代谢和消除情况。药代动力学研究可以对具有遗传多样性的人群中药物暴露的变异情况进行量化分析。而变异的程度是该药物是否适合进行进一步评价的决定因素。将药代动力学与毒理学研究相结合，可以对给药方案做出选择。这些研究一般是在具有不同治疗背景的少量患者中进行。为了
4、方便起见，各种各样的癌症患者都要入选。即使在有着相同的既往治疗史和基线器官功能的患者中，药物代谢和消除也存在个体差异。这些个体差异造成的风险是找不到恰当的II期给药剂量。这种情况下，进行II期试验可进一步调整后续试验所需的剂量。药物和宿主之间的相互作用决定了药物的药代动力学。这一点必须与药物和它的分子靶位之间的相互作用以及其后续效应区别开来，这种后续效应被称为药效学作用。I期试验的重点应侧重在药代动力学上，而II期试验，重点则转移到药效学上。也就是说，药物开发中的首要目标是要在某个患者人群中建立体内过程相对比较一致且药物的毒性可以接受的一种试验疗法。但是，I期试验可以对药效检测方法的可行性和再
5、现性进行探索。II期临床试验的主要观察指标是在预先确定的某个患者群体中探索药物的临床活性或生物学活性。临床活性的定义和用于评价这种活性的方法近年来一直在进行重大修改。在分子靶向治疗的时代，生物学活性必然要与临床受益结合起来。如果I期临床试验设定了药效学终点的观察，那么就可以确定生物学活性的阈剂量。阈剂量可以大大低于最大耐受剂量，而最大耐受剂量一直是传统I期试验的终止剂量。II期临床试验可以设计成同时评价一个相对临床疗效较低的生物学有效剂量以及最大耐受剂量的研究。最终，II期研究必须提供令人信服的证据，以吸引来自各方面的对III期试验的投入。对于一个有独特活性的药物，如果可以明确其疗效优于标准治
6、疗方案，则可以得到FDA的批准。最近被批准用于慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的药物STI571（Sunitinib,Pfizer）就是一个实例。2. II期临床试验的基本要点2.1. 药物选择进行I期、II期和III期临床试验的费用一般分别为20万美元、100万美元和1000万美元。通常情况下，一种新的抗肿瘤药物要在1-4个I期试验中对不同的方案进行评价。II期临床试验将在5-10个肿瘤类型中进行。从I期到II期临床试验的投资需要增加10倍。由于对临床研究的公共资助和私人资助是有限的，所以，这就要求用于II期临床开发的药物必须经过严格的选择。对开展II期临床试验的药物进行筛选的标准还在不断地完善
7、。传统的细胞毒类药物有非常强的剂量依赖性治疗作用和剂量依赖性毒性。治疗指数窄是I期试验后放弃一种药物的原因之一。并且，毒性必须是可以治疗和具有可逆性，这样才可以用于姑息治疗。除此之外，还要求药物清除的个体间变异应当非常小，一般应低于3倍。最后，毒性应直接与药物的暴露量成正比，并可以预测。在动物模型中分子靶向治疗的治疗指数似乎比较高，且不受剂量限制性毒性发生率的限制。在人体中诱导出预期的分子效应是筛选进行II期开发的分子靶向治疗方案的新标准。表1. 分别在3例、6例患者的队列中检测剂量限制性毒性（DLT）实际发生的概率3例患者队列中的DLT数量检测实际DLT发生率DLT的实际发生率0.100.2
8、00.300.400.500 a0.7290.5120.3430.2160.1251 b0.2430.3840.4410.4320.3752c0.0280.1040.2160.3520.5006例患者队列中的DLT数量检出实际DLT发生概率DLT的实际发生率0.100.200.300.400.500 -1 b0.1770.1970.1510.0930.0472c0.0660.1870.2900.3390.328a 导致进行到下一个队列的DLT数量。b 导致在队列中另外入选3例患者的DLT数量。c 导致停止研究和确定最大耐受剂量（MTD）的DLT数量。2.2. 剂量调整虽然I期试验的主要作用是明
9、确安全剂量和给药方案，但是，由于既往治疗史不同、样本量的限制以及不能检测出累积毒性等，推荐的II期用药剂量可能不能推广到比较大规模的人群。如果入选I期临床研究的大多数患者已经接受过多种骨髓抑制的化疗方案，那么他们与那些在II期研究中用试验药物作为一线治疗的患者相比，对试验药物的骨髓抑制作用更加敏感。这类错误可能导致试验药物的用药剂量不足。I期研究中治疗的患者例数相对比较少，因此没有足够的把握能检出不常见的但为重度的毒性。这种情况下，推荐的II期用药剂量可能对耐受剂量估计过高。最后，被选入I期研究的患者一般都是标准治疗无效的癌症患者，由于病情进展，他们不可能在I期试验中接受长期治疗。如果多数患者
10、在前几周内停止治疗，由于样本量小，所以有关累积毒性的数据就不可靠。II期试验可以在研究过程中调整试验药物的剂量从而克服这些错误。可以预先确定规则，在重度毒性的发生率过高，不能耐受的情况下，可以降低药物的起始剂量。例如，4级骨髓抑制的发生率如果为33%，一般认为是不能接受的。可以制定停药的规则，即，如果在最初的患者队列中，有一定数量的患者发生4级骨髓抑制，就可以根据规则，在以后的患者中降低药物的起始剂量。这种统计学处理方式一般用于疗效，但同样也可以用于毒性（表1）。I期试验中得到的药代动力学数据也可用于根据药物清除情况的差异进行剂量调整。在卡铂的开发中就采用了这种方法。卡铂的清除率与肌酐清除率之
11、间有非常好的相关性（1），因此建立了一个模型，即根据目标的药时曲线下面积、体表面积和肌酐清除率来确定合适的剂量。与单纯根据体表面积决定给药剂量的方法相比，用这种方法，可显著降低肾衰和重度骨髓抑制的危险性。2.3.治疗组的选择2.3.1. 患者的特定因素已经证明了，几个与患者相关的因素对于II期试验的毒性和临床反应的准确评价有重要作用。对化疗药物的前期暴露情况是后续治疗中某些副作用的重要预测因素（2）。由于（在）既往治疗中的药物暴露所引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药。所以，与那些既往用药不多的患者相比，就可能导致所预期的药物疗效明显降低。在以前使用过多柔比星治疗的乳腺癌妇女中进行米托蒽
12、醌的研究时，其评价就遇到了这种情况（3,4）。药物的早期研究中需要只纳入器官功能正常的患者，因为器官功能不正常时清除率就可能受到影响，从而导致药物的暴露量增加，药物毒性过高等情况。如果选择既往治疗有限的患者参加试验，可能有重要的伦理学问题，也就是试验方案在癌症患者治疗规则中的定位问题。普遍认为如果有治愈性治疗方案存在的情况下，患者应当采用标准治疗方案作为一线治疗。复发的时候，患者才能参加试验药物的II期试验。对于将化疗仅仅作为姑息治疗的疾病，什么样的治疗先后次序比较合理，目前还有争论。就转移性乳腺癌来说，不治疗的情况下，从诊断出转移癌的时间算起，患者的中位生存期大于2-1/2年。序贯治疗可以将
13、中位生存期延长到4年以上。虽然存在几种治疗乳腺癌的有效药物，但还没有证据显示在整个治疗过程早期应用一种试验药物对总的生存期有何负面影响。并且，为了评价试验药物与当前一线治疗相比的潜在优效性，有必要在II期试验中估计一线治疗时试验药物的活性。目前还不太清楚在疾病本身不需要多种序贯治疗的患者中，如何安排标准治疗和试验治疗的先后次序。体力状态是细胞毒类药物毒性增加和临床受益降低的独立危险因素。两个经过验证的量表已明确了禁止化疗的体力状态水平，这两个量表是东部合作肿瘤组（ECOG）量表(5) 和Karnofsky量表（6）。这些量表很容易应用于一般的医疗实践中，具有高度的可重复性。这些量表是疾病进展及
14、其生理学影响的客观测量指标。一般情况下，ECOG体力状态为0或1的患者适合入选II期试验。对于一些新药来说，其副作用可足以被耐受，体力状态为2的患者也可以入选。高龄不是入选II期试验的强制性限制条件，细胞毒类药物的许多副作用未观察到年龄依赖性。对于和年龄相关的副作用，通过对器官功能的仔细评估，常常可以发现患者的药物清除率的降低。也有一些药物，其严重的副作用在较年轻的患者中更常见（7），而另外一些药物则相反（8,9）。目前已知有一些药物在年龄非常小的儿童中，其药代动力学特性与各个年龄段的成人有明显不同（10,11）。因此，往往要在儿童中进行单独的剂量探索和I期试验。一般认为，非激素治疗不存在性别
15、差异。但是，由于激素对细胞色素P450氧化还原酶系统的影响，有些药物的代谢可能存在不同（12）。同样，虽然在入选条件上不会对种族加以限制，但种族差异也与P450酶的基因型和表型差异有关（13,14）。II期临床试验中的单药疗效可以与在类似患者中的标准治疗的疗效进行比较，但可能会受到研究人群中存在的混杂因素的影响，这些混杂因素可能导致过低或过高估计临床受益情况。尽管如此，II期试验中临床疗效的评估结果仍然是进行随机化III期试验的基础。2.3.2. 肿瘤的特定因素一般选择II期试验目标人群的策略是选择肿瘤病变具有共同组织学亚型和共同起源部位的患者。这种入选方法具有两个优点：一是结果可以归纳总结，二是发现预期之外的作用机制。对II期试验中的目标疾病的合理选择，常因体外系统和动物模型的预测性不好而受到限制。一般对试验药物的疗效初筛，通常选择标准的细胞毒化疗方法治疗有效的恶性肿瘤或病变（15）。但在传统的细胞毒类药物或分子靶向治疗应用中，这种方法不能发现药物对非代表性肿瘤的疗效，并且根据临床前的结果，导致在II期试验中投入过多的资源。这种情况已被非经验性的方法所取代，即将人的肿瘤细胞移植到小鼠来选择肿瘤类型。但是，这种方法也会出现不好的阳性和阴性预测值（16）。对广谱的人实体瘤细胞株的体外活性已成为选择目标疾病的更特异的方法，但单独
