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1、单位代码：007 分类号：卫本科毕业论文磷酸西他列汀的合成路线设计摘要：第一个能够对II型糖尿病中的二肽基肽酶-W(DPP-4)起到治疗作用的抑制剂 药物是磷酸西他列汀，它是由默克公司进行研究发现的。本药品可以控制血糖，再加 以控制饮食和运动效果更佳。本文通过分析对比国内外有关磷酸西他列汀的资料，查 找其的合成步骤，并而且以文献的案例为参考，以 2,4,5-三氟苯乙酸和以 2,4,5-三氟 苄溴为起始原料两种方法，探索设计出一条以 2,4,5-三氟苯乙酸作为起跑点，然后把 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯当做中间点，使得它们二者产生反应，从而制造 出磷酸西他列汀，这是一条新的磷酸
2、西他列汀生产路线，为磷酸西他列汀的生产应用 提供参考。关键词： 磷酸西他列汀；合成；2,4,5-三氟苯乙酸；2,4,5-三氟苄溴Synthetic route design of Sitagliptin phosphate monohydrateAbstract：Sisalectin phosphate, developed by Merck, is the first drug of the class of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. This medici
3、ne can control blood sugar, and then control diet and exercise better. This paper analyzes and compares the synthesis methods of sitagliptin phosphate in domestic and foreign literatures, and references 2,4,5-trifluorophenylacetic acid and 2,4,5-trifluorobenzyl bromide in the literature. Two methods
4、 of raw materials, and explored the design of an intermediate of 2-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate with 2,4,5-trifluorophenylacetic acid as the starting material. A new route for the synthesis of sitagliptin phosphate provides a reference for the production of sitagliptin phosphate.Keywords:s
5、itagliptin phosphate; synthesis; 2,4,5-trifluorophenylacetic acid; 2,4,5-trifluorobenzyl bromide目录1 绪论 11.1 抗糖尿病药物的研究进展 12 磷酸西他列汀的概述 12.1 结构与性质 12.2 磷酸西他列汀的药理作用 23 磷酸西他列汀合成的方法 23.1 以 2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料 33.1.1 合成路线一 33.1.2 合成方法二 43.1.3 合成方法三 53.2.4 合成方法四 63.2 以2,4,5-三氟苄溴为起始原料 83.2.1 合成方法 84 磷酸西他列汀的合成路线
6、设计 94.1 合成路线设计的原则 94.2 合成路线设计路线 94.2.1 中间体麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮）的合成设计 94.2.2 中间体 3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成设计 104.2.3中间体（R）-N-苄氧基-4-1-甲基-（2,4,5-三氟苄基）-2-氮杂环丁酮的合成设计124.2.4磷酸西他列汀的合成设计135结论与展望 13参考文献15致谢161 绪论按照国家数据显示，在全球范围内，糖尿病患者中患有的是 2型糖尿病的人有90% 之多。治疗2 型糖尿病效果良好的药物即为磷酸西他列汀。在2009年的时候，磷酸西 他列汀被国家食品药
7、品监督管理局正式批准国内上市。这种药剂第一个被用来对 2 型 糖尿病的DPP-IV起到作用，产生了深远影响。在2010年，磷酸西他列汀已经在治疗 糖尿病药物中占了一席之地了。目前国内生产磷酸西他列汀的企业主要有默克(Merck) 旗下位于上海的子公司生产的捷诺维， 2017年的销售额已达到37.37亿美元。1.1 抗糖尿病药物的研究进展糖尿病(DM，Diabetes Melitus)是一种由环境和遗传相互作用而引起的慢性代谢 性疾病1。造成糖尿病的原因是胰岛素相对或者绝对的欠缺。其典型特征为吃得多、 饮得多、尿得多，人消瘦，同时可能伴有肾脏疾病、眼疾、糖尿病足、心脑血管疾病 以及非酮症高渗性高
8、血糖性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等慢性并发症，导致患者死亡。糖尿病可以分为四种：胰岛素依赖型1型糖尿病，它是自体免疫疾病的一种， 主要病发在青少年时期，而且发病快，受胰岛素分泌的绝对缺乏性，所以对于生命的 维持必须使用到外源胰岛素来补充，否则就会有生命危险；非胰岛素依赖型2型糖 尿病，它主要病发在成人间，也可以称之为成人病发型糖尿病，这种病患占到了总体 糖尿病患者的 90%以上。其中发病率较多的是中老年人，特别是肥胖型中老年人的发 病率极高，可诱发多种并发症，如动脉硬化、脑卒中等。其胰岛素相对缺乏，可用药 物加以控制；继发性糖尿病妊娠期糖尿病。由以上分析可知，大部分糖尿病患者皆患 2 型糖尿病。从
9、临床几种治疗 2 型糖尿 病综合来看，目前最适宜治疗2 型糖尿病的药物是磷酸西他列汀，其副作用小，具有 发展前景。2 磷酸西他列汀的概述2.1 结构与性质磷酸西他列汀(Sitagliptin Phosphate)，中文化学名是：7- (3R)-3-氨基-1-氧代 -4-(2,4,5-三氧苯基)丁基-5,6,7,8-四氢-3-三氧甲基-1,2,4 -三唑并4,3-a吡嗪磷酸磷酸盐 3；英文化学名： 7-(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluoromethyl)butyl-5,6,7,8-terahydro-3- trifluoromethyl-1,2,4-trazo
10、lo4,3-apyrazine phosphate；化学分子式：C16H15F6N5OH3PO4； 磷酸西他列汀是白色到类白色结晶性非吸湿性粉末状物质；溶于水和DMF，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙腈。化学式如图 1-1所示：图 1-1 磷酸西他列汀化学式2.2 磷酸西他列汀的药理作用在早期研究中，发现了一种能够对胰岛细胞进行胰岛素分泌起促进作用的物质， 它极其的依赖于糖蛋白偶连受体，而且受体是在激活状态下的胰岛细胞上的。后来人 们把这种物质称之为为肠降血糖素(Incretin)。它主要包括两种分子，一种是由小肠粘 膜K细胞胰分泌的血糖素样肽-1 (GLP-1),血糖素样肽-1具有多种生物
11、活性，不仅可 以促进胰岛素基因的表达、保护胰岛细胞，增强其存活能力，还能减少肝糖原的分解、 抑制胰高血糖素高血糖素的分泌、减少胰岛素的分泌及减缓胃排空,从而使血糖水平趋 于正常化3。此外，另一种是糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，它是小肠粘膜L细胞分 泌的，胰岛素释放肽能够使得腺昔酸环化酶的活性增强，主要是因为它能够对G蛋白 偶联受体产生影响，这样就使得磷脂酶A2得以激活，促进细胞内Ca+含量增强，同样 的使得胰岛素进一步的释放。然而，内源性GIP可被DPP-4 (二肽基肽酶-4)快速降解。在抑制剂中的DPP-4，它的靶点是GIP-1，使得DPP-4具有的活性得到抑制，从而 使得人体内的GIP与
12、GIP-1活性增强了，同样的内源性血糖素样肽-1在体内的水平得到 了提升，从而发挥GIP-1促进细胞分泌胰岛素，使人体的血糖趋于平衡，达到治疗糖尿 病的效果。西他列汀能够促进人自身胰岛细胞分泌胰岛素的能力，服用后可竞争性的抑制 DPP-4的活性并减缓GLP-1和GIP的降解速度，使胰岛素分泌增加，因此DPP-4可以有 效地发挥降低血糖的同时而不会引起像注射胰岛素的病人因 GLP-1 含量过高而产生的 恶心、呕吐等副作用4。而且这时，因为西他列汀不同于以往的易增加体重降糖药， 是一种具有疗效显著、安全有效、耐受性的治疗2型糖尿病的药物。3 磷酸西他列汀合成的方法3.1 以 2,4,5-三氟苯乙酸
13、为起始原料3.1.1 合成路线一Hansen等人报道了以2,3,4-三氟苯乙酸为原料先与麦氏酸在N,N-二异丙基乙 胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCL）为活化剂，4-甲氨基吡啶DMAP为催化剂，经 过缩合反应，从而生成了 5-1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧 六环-4,6-二酮，然后在发生开环脱羧，这样就生成了 3-氧代 4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸 乙酯，温度为80C的时候，在甲醇的溶液当中能够和氢化剂（S）-联萘二萘膦-氧化钉 产生不对称氢化，接着和氢氧化钠发生水解，这样就得到了-羟基酸。它与0-苄基羟胺 发生缩合反应，是在N-乙
14、基-N-二甲氨基丙胺碳二亚胺（EDC）中进行的，而通过 Mitsunobu反应所进行的脱水缩合是在三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）当中 进行的，重结晶通过在甲醇的溶液当中进行开环就得到了甲酯类化合物，通过氢氧化 锂，就能够水解使得环解开，从而得到中间体羧酸。接着和 3-（三氟甲基） -1,2,4-三 唑并4,3-a哌嗪发生反应从而得到了氨基保护品，西他列汀，之后催化加氢，再和磷酸 反应可制得磷酸西他列汀。83%(S)-BinepRuCl,HBrMeOH/H2O,NaOHBnONH2,HCL,EDC,LiOHTHF/H2O,81%图3-1以2,3,4-三氟苯乙酸为原料的合成路线一该路线是
15、默克公司最早报告的生产磷酸西他列汀的方法，此路线中的反应步骤具 有反应条件温和，易操作等优点。其缺点是该路线中所用的不对称氢化剂（S）-联萘 二萘膦-氧化钌的价格较高，且步骤较多，总收益较低，整体成本较高。3.1.2 合成方法二Dreher等人6报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，首先，把N,N-羰基二咪唑（CDI） 当作活化剂使用，让它和麦氏酸产生缩合反应，这样就得到了 5-1-羟基-2-（2,4,5-三 氟苯基）亚乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，这时候就会和 3（- 三氟甲基）-1,2,4- 三唑并4,3-a哌嗪产生缩合反应，从而就生成了 0-羰基酰胺，第三步就是引入氨基， 和L-苯甘氨酰胺发生作用，在当中起到还原剂作用的是氢气，它能够和氧化铂这种催 化剂产生反应，从而造成不对称还原，使得氨基脱离，从而得到西他列汀，通过催化 剂氢氧化钯使得甲酸的苄基脱离，进而和磷酸发生反应，这样就得到了磷酸西他列汀。F HG-C3Grlr1.0 eq,i-Pr2Net IPAc,85C,3 5h,92%CDI,THF,51C，3h,80% 卜IPAc,H20,HCl (PH2.4)HCOOH,H2O,20%Pd(OH)2/CTHF/MeO(4:l),22C,26hMeOH/THF(l:l),6
