3 头孢噻呋钠生产工艺规程

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1、头孢噻呋钠工艺规程文件编号：TEC-SC -004-00批准日期：年月日执行日期：年月 日潍坊康地恩生物制药有限公司目录1产品概述2原辅料、包装材料规格及质量标准 3化学反应过程及生产流程图 4工艺过程5生产工艺和质量控制检查，中间体和成品质量标准6 技术安全与防火7 综合利用与三废治理8操作工时与生产周期9劳动组织与岗位定员 10设备一览表及主要设备生产能力 11原材料、动力消耗定额12物料平衡13附录14附页潍坊康地恩生物制药有限公司GMP管理文件题目头抱噻咲钠工艺规程编码：TEC-SC -004-00制定审 核批准制定日期审核日期批准日期颁发部门颁发数量生效日期分发单位生产部、-车间、品

2、管部、技术部一、产品概述：名称：头孢噻呋钠 汉语拼音：Toubaosaifuna英文名称：Ceftiofur Sodium结构式H2NNSNOCHH3N气OCOONa O分子式：C H NOSNa分子量：545.5519 16 5 7 3化学名称：6R-6a, 7B（Z） -7-（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基氨 基-3-（2-呋喃羰基）硫代甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠 盐11.理化性质：白色至灰黄色粉末；无臭,有引湿性 1.2质量标准：符合企业内控质量标准。1.3临床用途：是头孢菌素类兽医临床专用抗生素,为广谱抗菌药。对革兰氏阳性菌 和革

3、兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻呋作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成, 使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。主要用于菌毒重症感染和禽的大肠杆菌、沙门氏 菌。1、病毒、细菌全身或局部感染所致的高温高热、 咳嗽、 喘气、 呼吸困难 、 皮肤发红发紫 、耳根发紫、 口蹄溃烂、流产死胎、 转圈、 后肢麻痹、不食、卧地 不起、便秘和拉稀等。 2、传染性胸膜炎、放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、易变形链球 菌、仔猪黄白痢、沙门氏菌、副嗜血杆菌、萎缩性鼻炎、衣原体等。 3、家蓄产前产 后高热、子宫内膜炎、乳房炎、无乳少乳综合症、蹄叶炎、腐蹄炎、牛羊巴氏杆菌、 运输热、肺炎、鼻萎缩等。二、原辅料、包装材料规格及质量标准序

4、号名称单位消耗定额/kg质量标准备注一原辅料1头抱噻咲kg1.35企业内控质量标准无2二氯甲烷kg1.37企业内控质量标准无3异辛酸钠kg0.43企业内控质量标准无4四氢咲喃kg1.57企业内控质量标准无5乙醇kg1.18企业内控质量标准无6活性炭kg0.04企业内控质量标准无二包装材料1原料药桶只0.04 或 0.1企业内控质量标准当地2标签说明书张0.04 或 0.1企业内控质量标准当地内包装袋个0.04 或 0.1企业内控质量标准当地三、化学反应过程（包括副反应）及生产流程图（工艺及设备流程，包括该工艺操作所需的净化级别）3.1 .化学反应过程：异辛酸钠03.2.生产流程图:四、工艺过程

5、：(包括需验证的工艺过程及说明)4.1工艺简述 头孢噻呋钠合成工艺描述4.1.1 头孢噻呋钠的制备在反应釜中加入700L二氯甲烷，搅拌，降温至05C。投入头抱噻咲138kg。将异辛酸钠 44kg溶于550L水中，后滴加入反应釜中，控温05C搅拌反应1小时，静置分液，下层有 机相用无水硫酸钠干燥回收溶剂重复利用。水相中加入 800L 四氢呋喃，晶体析出， 0-5C 养晶2 小时，物料离心用四氢呋喃洗涤再甩干，离心母液送外厂溶剂回收。4.1.2头抱噻呋钠的精制离心固体再用乙醇600L加热溶解，加入4kg活性炭脱色过滤。降温析晶，离心甩干，真空 干燥控温30-35C得浅黄色粉末状结晶产物。经粉碎称量

6、得头抱噻咲钠102kg。总收率70%。 离心母液送精馏溶剂回收乙醇。精馏废渣和过滤的活性炭送危废处理。4.1.3干燥将待烘干头抱噻呋钠装入方形真空烘箱中， 关闭进料门，开启自动装置电源，设定烘干温度为30C；开启抽真空系统，当真空度M).06MPa,开启循环热水(30-35C )进出阀门，烘干时间为3 小时。4.1.4. 过筛粉碎将已烘干的物料转移至粉碎过筛室，对头抱噻呋钠放入粉碎机粉碎，粉碎机加 80 目筛，粉碎后，用 80 目筛进行过筛，应能全部通过，质检员检验合格后，方能转入混 合室进行混合。4.1.5混合，将已粉碎好的头抱噻呋钠转移至混合室，加入混合机混合 15 分钟后，质检 员检验合

7、格后，转入内包工序。4.1.6. 包装：接到品管部的半成品检验合格报告单后，可下达批包装指令，对半成品进行 包装，质检员对内包重量进行复核，重量应在 24.95 25.05kg 之间，且总平均装量不得少 于25kg。内包完成后，转入外包间装入纸桶，密封严实，贴上标签，转入成品待检区，品 管部检验合格，下达成品检验合格报告单后，办理入库手续，入库。4.2需要验证的工艺及说明工艺需验证项目工艺说明离心时间达到减失重量20%所需最佳离心时间烘干时间达到水分2.8%。所需最佳烘干时间粉碎过筛应能全部通过五号筛混合时间色泽均匀，无花纹色斑包装装量应在24.9525.05kg之间，封口应严密，无泄漏。五：

8、生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查），中间体和成品质量标准 头孢噻呋钠的生产操作法：5.1. 头孢噻呋钠的制备5.1.1生产前的准备及检查：5.1.1.1 检查真空泵、高位槽、阀门、电器开关、搪玻璃反应罐、过滤器是否正常。5.1.1.2 校正衡器、检查灵敏度。5.1.1.3 检查核对原材料名称、规格、数量并进行复核。 5.1.2生产中的操作及检查5.1.2.1用泵输送二氯甲烷700 L至1号高位槽，然后打开出料口把二氯甲烷放入1号反 应釜中。关闭出料口，开启搅拌，开启冷媒水进出阀门，观察温度显示达到20C，打开投 料口，投入头抱噻咲138kg，搅拌至溶解，备用。投料完毕。5.1.2.2.

9、用泵输送纯化水550 L至2号高位槽，然后打开出料口把纯水放入2号反应釜中。 关闭出料口，加入称取44kg的异辛酸钠，开启搅拌，溶解澄清透明后，用真空抽入1号高 位槽中待用。5.I.2.3.观察1号反应釜温度0C后，打开1号高位槽的出料阀门向1号反应釜中滴加配 制的异辛酸钠溶液，控温在0-5C加入，滴加完毕后控温0-5C搅拌反应2小时，反应结束 后关闭冷媒水进水阀门，停止搅拌，静置0.5小时，检测油相中头抱噻呋含量小于0.5%， 分出下层油相进中转桶中，集中干燥回收处理。5.1.2.4. 向1号反应釜中泵入800L四氢咲喃，观察析出晶体，打开冷媒水进出阀门，观察温 度显示10C，控温0-5C养

10、晶2小时。养晶完毕，关闭冷媒水进出阀门，打开析晶罐底阀， 放物料自流进离心机，大约到离心机 1/3 体积时关闭底阀，打开离心机开关由慢到快缓缓 调节旋钮直到达到最高转速并稳定转动，离心15分钟，关闭离心机开关，待转速降下来搬 动手刹停下离心机。用5-6公斤四氢呋喃洗涤一次，再开离心机开关，由慢到快离心15分 钟。停机后，物料用不锈钢铲装入不锈钢桶，称重得粗品150Kg。检验干燥失重，计算收 率。离心的母液送外厂溶剂回收。5.2 精制：5.2.1生产前的准备及检查：5.2.1.1 检查输送泵、阀门、电器开关、搪玻璃反应罐、离心机等设备是否正常。5.2.1.2 校正衡器、检查灵敏度。5.2.1.3

11、 检查核对原材料名称、规格、数量并进行复核。 5.2.2生产中的操作及检查5.2.2.1，泵输送95%乙醇 600L 进 2 号高位槽，打开高位槽出料阀门把计量好的乙醇放入反 应釜中，开搅拌后，将 150kg 粗品投入 2 号反应釜中。打开蒸汽进出阀门，观察温度显示 50C,控温50-55C,观察头抱噻咲钠粗品完全溶解后，打开投料口加入4kg的药用活性炭， 保温搅拌0.5 小时，反应液空压输送至活性炭过滤器和除菌过滤器转移至洁净区的 1 号析晶 罐中。5.2.2.2. 用 20L 95%的乙醇冲洗反应罐及滤器 2次，空压活性炭过滤器和除菌过滤器至 1 号 析晶罐中。5.2.2.3. 开启1号析

12、晶罐搅拌，打开冷媒水进出阀门，观察温度显示0-5C保温，控温0-5C 养晶 4 小时。养晶完毕，头抱噻呋钠精制完成。5.2.2.4 关闭冷媒水进出阀门，打开1 号析晶罐底阀，放物料自流进离心机，大约到离心机 1/3 体积时关闭底阀，打开离心机开关由慢到快缓缓调节旋钮直到达到最高转速并稳定转 动，离心 15 分钟，关闭离心机开关，待转速降下来搬动手刹停下离心机。用 5-6 公斤乙醇 洗涤一次，再开离心机开关，由慢到快离心 15 分钟。停机后，物料用不锈钢铲装入不锈钢 桶，称重约120Kg，取样检测并送到待检区，离心的母液送精馏溶剂回收乙醇。精馏废渣和 过滤的活性炭送危废处理。5.3烘干：5.3.

13、1 生产前的准备及检查： 5.3.1.1检查核对物料名称、规格、数量并进行复核。5.3.1.2检查核对与头抱噻呋钠相关配套文件是否齐全。5.3.1.3检查方形静态真空烘箱器具和现场是否有清场合格证。检查设备部位及电源电线 是否损坏、跑漏电。5.3.1.4校正衡器、检查灵敏度。5.3.1.5挂生产标示牌。5.3.2生产的操作及检查 5.3.2.1将待烘干头抱噻呋钠分盘装入烘箱中，每盘不超过 4kg。5.3.2.2自上而下放入烘车上送入方形静态真空烘箱中。5.3.2.3开启自动装置电源，设定烘干温度3为一35C；开启抽真空系统，烘干时间沏、时。5.3.2.4达到设定温度后，按规定时间烘干。烘干过程

14、中每2小时翻动一次，检查烘箱的 温度和真空度。5.3.2.5. 烘干结束后，关闭电源，降温至室温时停止真空，并将烘盘架推出，按自下而上的 顺序将烘盘取下，将头孢噻呋钠放入洁净的容器中称重，贴上标示，进入下道工序。5.3.3. 质量检查：从盘中均匀取样10g头抱噻咲钠，检查水分，直至合格。 5.3.4计算头孢噻呋钠烘干收率。5.3.5清场5.3.5.1按照方形真空烘箱清洁操作规程将方形真空烘箱清洁干净。 5.3.5.2按照容器具清洁操作规程将容器具清洁。5.3.5.3按照十万级洁净区清场清洁规程清除操作现场。 5.3.5.4清扫地面，清除废物。5.3.5.5撤走本批生产标示牌及相关文件。5.3.5.6. 清场结束后，经QA监督员检查合格，签发清场合格证。5.4.粉碎、过筛：5.4.1粉碎5.4.1.1. 称量、复核头抱噻呋钠重量。5.4.1.2. 打开固定盘，检查所需孔径筛板。5.4.1.3. 在粉碎机内加80目的钢片，缓缓加入待粉碎头抱噻呋钠。5.4.2 过筛：5 . 4 . 2 . 1 粉碎后的头抱噻呋钠，由80目的振荡筛过筛，筛余物再转入粉碎机重新粉碎过筛。