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1、肠出血性大肠杆菌感染临床诊疗工作指引（试行）【概述】肠出血性大肠杆菌（EHEC）是致腹泻性大肠杆菌中的一种，因其能产生志贺样毒素（SLT）又称为产志贺样毒素大肠杆菌（STEC）。STEC能引起一系列人类疾病，包括水样腹泻(watery diarrhea)、出血性肠炎(hemorhagic colitis，HC)、血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TFP)、溶血性尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)。引起人类疾病的STEC除主要血清型O157:H7外，还包括其他42种血清型，如O111、O26、O146、
2、O91等也占有重要比例。本次引起德国发生EHEC感染暴发疫情的STEC为一种较为罕见的血清型O104:H4。今年截止到6月10日（图1），德国已报告773例HUS病例，其中22例死亡；2374例EHEC感染（不合并HUS），其中12例死亡。其他13个欧洲国家报道了36例HUS病例，其中1例死亡；66例EHEC感染（无死亡）。这些病例均有近期赴德国的旅行史。本次疫情EHEC感染到发病的潜伏期为3至8天，平均为3至4天。临床表现主要有：腹部绞痛和腹泻，一些病例为血便样腹泻。多数病人10天内康复，少数病人特别是幼儿和老年人，可出现严重并发症，如以急性肾功能衰竭、溶血性贫血和血小板减少为特点的溶血尿毒
3、综合症。肠出血性大肠杆菌主要寄生在牛、羊等家畜和其他其它反刍动物体内。人类主要通过食用被人畜粪便污染的食物，如未经烹调或烹煮不彻底的肉馅制品或未经消毒的牛奶等被感染。受人畜粪便污染的水、蔬菜等农产品也可导致人的感染。食物制备不当，可导致该病菌的交叉污染。德国罗伯特-考赫学院和联邦消费食品安全局目前已通过“累积推断法”证实O104：H4肠出血性大肠杆菌病源来自豆芽，致病豆芽产自下萨克森州一家芽类蔬菜厂，该厂曾为多家企业食堂及餐厅提供豆芽作为沙拉原料。【生物学特性】EHEC-O104：H4为格兰氏染色阴性的、有动力、两端钝圆的短杆菌。没有芽孢、有周鞭毛，大多数菌株有荚膜。它对热敏感，最适生长温度为
4、37，EHEC能产生大量类志贺样毒素（Shiga-Like toxin，简称SLT）。SLT有抗原性，可被志贺I型菌毒素之兔抗血清中和。因SLT能使Hela细胞和Vero细胞（即非洲绿猴肾细胞）变性坏死，引起组织病变，溶解，死亡，故又称之为Veto毒素，简称VT。在细菌产生的毒素中，VT为最强毒素之一。加热98，15min可被灭活。根据抗原性不同，分为VT1、VT2两种。结构上均由1个A亚单位和56个B亚单位组成。分子量分别为3300及8000。 中国深圳华大基因研究院和德国一家大学2011年6月3日宣布，中德科学家联合对本次流行的病菌进行了全基因组测序，结果显示，该病菌与艾滋病患者腹泻标本中
5、的大肠杆菌同源性超过93%，兼具侵袭、产毒、抗药等多种“凶性”，难以治疗，死亡率偏高。 深圳华大的初步分析结果显示，这次肆虐欧洲的血清型O104大肠杆菌，该病菌带有新型特异基因，与2002年从中非共和国艾滋病患者腹泻标本中分离的肠聚集性大肠杆菌55989菌株，同源性超过93%，同时它还通过基因水平转移，获得肠出血性大肠杆菌的毒力基因和毒力相关质粒，这可能与该菌株强毒性和重症感染有关。【发病机制】EHEC进入人体后主要侵犯小肠远端和结肠、肾脏、肺、脾脏和大脑。引起肠粘膜水肿、出血、液体蓄积、肠细胞水肿、坏死及肾脏、脾脏与大脑的病变。 EHEC主要依靠它产生的志贺样毒素、溶血素和对上皮细胞的粘附力
6、引起人体的损害。EHEC能产生一种细胞毒素，由于这种毒素能使绿猴肾细胞（又叫Vero细胞）变性坏死，因而把它命名为VT（Vero Toxin）毒素。这种毒素还可被志贺抗毒素完全中和，因而又把它叫做志贺样毒素。它能抑制真核细胞的蛋白合成、促进血小板聚集、损伤内皮细胞，与出血性肠炎和血小板减少性紫癜的发生有关。大肠杆菌对上皮细胞的粘附力是许多肠道病原菌的共同特征。有报道认为O157H7大肠杆菌可借助一种新的基因而产生名叫“希加”的毒素对人体致病。毒素可破坏人的红细胞导致溶血，也可吸附于肾脏，堵塞毛细血管从而可引起肾脏和脑功能障碍，导致病情恶化，但这一点也还有待于实验的进一步证明。目前对溶血素的具体
7、致病机制还不清楚。 EHEC从口腔侵入人体到达肠腔后，借助菌毛局限性黏附在肠绒毛的刷状缘上，B亚单位与肠上皮细胞糖脂受体GB3结合黏附，A亚单位具有毒素活性，进入细胞并抑制蛋白质合成，损害肠上皮细胞，重点是盲肠与结肠，肉眼可见肠黏膜弥漫性出血、溃疡。除肠上皮细胞，GB3受体还广泛存在于血管内皮细胞、肾和神经组织细胞，损害血管内皮细胞，红细胞和血小板而导致HUS。广泛性肾小管坏死可导致急性肾衰竭。副交感神经的兴奋性由于毒素的作用而增强，可出现窦性心动过缓以及惊厥，Vero毒素还刺激内皮细胞释放因子，从而出现血栓形成性血小板减少性紫癜。【临床表现】肠出血性大肠杆菌感染潜伏期3-8天，平均为3-4天
8、。轻者可不出现任何症状和体征，或仅出现轻度腹泻。部分病人有发热或上感症状，发热为自限性，一般1-3天消退。多数患者5-10天内痊愈。重者则可引起出血性肠炎，少数人，尤其是儿童和老人可在病程1-2周出现溶血性尿毒综合症或血栓性血小板减少性紫癜等并发症。 1.出血性肠炎 在肠出血性大肠杆菌感染中较为常见。典型表现为右下腹剧烈疼痛、腹泻，早期可为水样便，接着表现类似下消化道出血的鲜血便或鲜血样便，量中等。常伴低热或不发热。病程710d，有时可延长达12d。部份患者感染后1周发生溶血性尿毒症征群。乙状结肠镜检查见肠粘膜充血、水肿、肠壁张力低下。钡灌肠X线检查可见升结肠、横结肠粘膜下水肿。 2.肾溶血性
9、尿毒综合症（hemolytic-uremic syndrome HUS） 溶血性尿毒综合症是由一系列不同病因、不同病理机制作用引起的多因素疾病。除肠出血性大肠杆菌外，许多细菌和病毒都可引起肾溶血性尿毒综合症，如痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、立克次体样微生物、EB病毒、柯萨奇病毒等。肾溶血性尿毒综合症的主要表现为急性肾衰、血小板减少症和微血管异常溶血性贫血。主要临床症状和体征为血尿、少尿、无尿、皮下粘膜出血等。 3.血栓性血小板减少性紫癜 在临床特点上与肾溶血性尿毒综合症很象，但神经系统症状及发热更明显。病情发展迅速，90天内有70%的病人死亡。多数血栓性血小板减少性紫癜患者具有5种症状，即发
10、热、血小板减少症、微血管异常溶血性贫血、肾功能异常（血尿、蛋白尿、急性肾衰）和神经系统症状（头痛、轻瘫、昏迷、间歇性谵妄）【诊断】EHEC感染的诊断应根据流行病学资料、病情特征与实验室证据确定。发现急性血样便腹泻、腹痛病例，或有急性肾功能衰竭、溶血性贫血、血小板减少等溶血性尿毒综合征临床表现的病例，应询问近期有无赴德国或其周边国家的旅行史。一旦发现有上述临床表现且有旅行史的患者，应立即报告当地疾控机构，并留取粪便及其他相关标本以备检测。1、疑似病例：发病前10 天内有肠出血性大肠杆菌感染流行地区的旅行或居住史，或者发病前10 天内与临床诊断/实验室确诊病例/疫区归来疑似病例有密切接触，且符合下
11、列条件之一者：（1）有血性腹泻或腹部痉挛性疼痛等症状，无实验室证据诊断为其他非EHEC O104:H4 病原者；（2）有微血管病性溶血性贫血（外周血涂片破碎红细胞2）、血小板减少、肾脏受累（血尿、蛋白尿、急性肾损伤）等HUS 临床表现者。2、实验室确诊病例：疑似病例，符合下列二项之一者:（1）从粪便标本中分离到EHEC O104:H4 菌株, stx1 或stx2 基因检测阳性；（2）从粪便标本中检测到stx1/stx2、aggR、wzy（O104)和fliC(H4)基因检测阳性。3、临床诊断病例：经专家组确认，在同一起暴发疫情中与实验室确诊病例流行病学密切相关，并排除其他疾病的疑似病例。【治
12、疗】本病的治疗以保持水电解质平衡等支持疗法为主。出血性肠炎是一种自限性疾病，目前的临床证据未能证实抗生素使用能够缩短病程和降低并发症的发生率；相反，使用抗生素后，会导致细菌死亡裂解，释放SLT或Vero毒素，堵塞毛细血管，诱发溶血性尿毒综合症，导致HUS发生的风险升高。此外，止泻剂如易蒙停（Imodium）等，也会减少上述毒素的排出，增加发生HUS的风险。对HUS治疗的关键是针对急性肾功能不全的相应措施，重症病例应尽早使用透析疗法，补充新鲜血浆。对于难治病例，可考虑血浆置换。肾上腺皮质激素对于控制溶血、增加血小板及减少尿蛋白有一定疗效，但会加重患者的出血倾向，多不主张使用。血栓性血小板减少性紫癜的病情凶险，病死率达80%90%。采用血浆置换疗法或合用血小板抑制剂及肾上腺皮质激素等综合治疗，有一定疗效。【预防】近期赴德国旅行人员，要保持良好卫生习惯，暂时避免生食瓜果蔬菜；不食未加工熟的动物源性食品；凉菜、肉制品要做到生熟分开处理和存放；不喝生水；饭前便后要洗手，接触动物及其粪便后要彻底洗手。肠出血性大肠杆菌感染疫情多属食源性疾病暴发，一般不需要对患者进行隔离，但肠出血性大肠杆菌容易引起感染，因此，各级医疗卫生机构要切实做好患者及密切接触者的健康教育，要注意个人卫生尤其是手部卫生；要做好患者排泄物的消毒处理和环境卫生消毒工作，防止发生院内感染。7
