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1、2022老年急性髓系白血病患者的一线治疗选择(全文)与年轻患者相比,老年急性髓系白血病(AML)患者的预后较差,部分原 因是老年患者更具侵袭性的疾病生物学特征和对细胞毒性化学疗法的耐 受性较差。尽管强化化疗被认为是对这些患者唯一有效的治疗方法,但由 于合并症或身体虚弱,许多老年患者不适合强化化疗。判断患者是否适合 强化化疗的标准还不完善,即使是看起来适合强化化疗(fit的老年患者, 使用这种方法也可能导致较高的早期和晚期死亡率。幸运的是,一线使用去甲基化药物联合维奈克拉可显著改善老年或unfit AML患者的预后。虽然这种联合方案的正式批准仅限于75岁或有显著 临床合并症的患者,但这些患者的高
2、缓解率和生存改善致使很多研究者考 虑在对强化化疗的预期结果很差的老年患者(无需显著的合并症,甚至包 括具有高风险疾病特征的年轻患者)中使用这种低强度方案。对含去甲基 化药物联合维奈克拉方案进行改进可能会进一步改善这些患者的预后,特 别是在一些具有靶向突变的AML亚群中。美国MD 安德森癌症中心Nicholas J Short教授和Hagop Kantarjian教 授回顾了支持强化化疗和含维奈克拉低强度方案治疗老年AML患者的 回顾性和前瞻性数据,还介绍了 MD 安德森癌症中心管理老年或unfit AML患者的方案。老年AML患者的治疗挑战和争议AML主要是一种老年性疾病,患者诊断时的中位年龄
3、为68岁。老年AML 患者(60岁)的预后不如年轻患者,部分原因是老年患者疾病生物学特 征更具侵袭性并对强化化疗的耐受性较差。既往,老年患者的治疗方案包 括强化化疗(具有显著的毒性,但有潜在的治愈机会)、姑息疗法(低剂 量阿糖胞苷)、支持治疗或临终关怀。对于fit患者,尽管年龄较大,通 常被推荐接受强化化疗,而unfit患者通常接受支持或姑息治疗。考虑到 强化化疗的相关毒性,许多老年患者不适合接受强化治疗。去甲基化药物(即阿扎胞苷和地西他滨)为老年或unfit AML患者提供了 新的治疗选择。与传统治疗方案相比,两种药物均可改善患者生存,但长 期预后仍不令人满意。在随机对照研究中,阿扎胞苷或地
4、西他滨单药治疗 老年AML患者中的中位总生存期(OS )仅为8-10个月。一项基于人群 的大型分析进一步说明了老年或unfit AML患者的不良结局,该分析发现, 在2010-2017年(阿扎胞苷和地西他滨可广泛获得),60-69岁患者的5 年OS率为22% ( 95%CI : 20-25 ),70岁以上患者的5年OS率为5% (95%CI : 4-6)。2018年被批准的服BCL-2抑制剂维奈克拉显著改善了老年或unfit AML患者的预后,并为这些患者提供了一种可耐受且有效的治疗选择。在 去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷的基础上联合维奈克拉可显著改善新诊 断的老年或unfit AML患者的缓解
5、率和生存期。但是这种联合方案仅被正 式批准用于75岁患者或具有明显的临床合并症的患者。对于哪些老年患 者应接受去甲基化药物联合维奈克拉治疗,以及哪些患者仍可能从强化化 疗中获益,目前仍存在争议。支持选择强化化疗的论据一些大型回顾性研究支持使用强化化疗治疗老年AML患者,这些研究表 明,强化化疗的预后优于单独姑息或支持治疗。对20-27年SEER 数据库的分析显示,抗白血病治疗显著改善了 80岁以下患者的中位OS, 接受强化化疗的80岁以下患者,包括部分基线ECOG体能状态评分为3-4 分的患者,有长期生存的报告。考虑到强化化疗的治愈潜力,临床医师和白血病研究者主张将其用于足够 适合接受化疗的老
6、年AML患者。这一观点得到了美国血液学会指南的支 持,该指南建议,如果允许,老年AML患者应接受强化治疗。国家综合 癌症网络指南有一些细微差别,建议对低危或中危细胞遗传学风险的fit 老年患者进行强化化疗,对高危细胞遗传学风险的患者进行维奈克拉低强 度治疗。许多AML领域专家也主张在部分老年患者中仍应使用强化化疗。强化化疗的潜在风险虽然强化化疗为一小部分老年AML患者提供了潜在的治愈机会,但它也 有很高的风险,包括治疗相关发病率和死亡率,这两种风险通常都是由于 骨髓抑制相关的感染并发症引起。一项回顾性分析纳入998例年龄65岁、新诊断为AML并接受了强化化 疗的患者,与较高的8周死亡率相关的因
7、素包括年龄75岁、ECOG体能 状态评分2分、复杂细胞遗传学异常、没有在血液净化室接受治疗、既 往有血液学疾病以及肌酐浓度1.3mg/dL。有3个及以上危险因素的患 者(占所有患者的25-30% ) 8周死亡率为50%,有1个或2个危险因素 的患者(占所有患者的50-55% ) 8周死亡率为30%。即使在没有这些不 良风险特征的少数患者(约20% )中,8周死亡率也为10%。这项研究 强调了大多数接受强化化疗老年AML患者的较高早期死亡率。另外,对 于许多最初看来适合接受强化治疗的老年AML患者来说,强化治疗的风 险仍然过高而令人无法接受。强化化疗与去甲基化药物的比较大多数支持对老年AML患者
8、使用强化化疗的研究出现在去甲基化药物广 泛应用之前。一些回顾性研究分析比较了强化化疗和去甲基化药物治疗的 结果。一项对70岁患者进行的回顾性分析表明,尽管去甲基化药物治疗 组患者的疾病相关不良特征较多,与接受强化化疗的患者相比(中位OS : 10.8个月95%CI : 8.8-12.5),接受去甲基化药物患者的OS延长(中 位 OS : 14.4 个月95%CI : 11.9-17.2)(危险比HR : 1.3595%CI : 1.10-1.65,P=0.4 )。相比之下,另一项在相似人群(年龄70岁) 中开展的研究表明,强化化疗组的早期死亡率较高,但缓解率、无复发生 存期和总生存期较优。在选
9、择接受强化化疗(一般选择fit患者)或去甲基化药物(一般选择unfit 患者)的患者时,回顾性分析容易产生偏倚。在一项大型前瞻性观察性研 究中,与强化化疗相比,使用低强度治疗(主要含去甲基化药物)与死亡 风险增加相关;然而,当模型根据患者年龄和医生对可能治愈的看法进行 调整时,强化和非强化治疗的死亡风险和患者的生活质量相似。在评估这 两种治疗方法的前瞻性、随机试验中,原始细胞超过30%的老年AML患 者(65岁)被分配接受阿扎胞苷或常规治疗方案(可能包括强化化疗)。 尽管阿扎胞苷组患者的年龄较大,但接受阿扎胞苷或强化化疗的患者的中 位OS (阿扎胞苷:13.3个月95%CI : 7.2-19.
10、9;强化化疗:12.2个月 95%CI : 7.5-15.1)和 1 年 OS 率(阿扎胞苷:56%95%CI : 40-69; 强化化疗:51%95%CI : 35-65)相似。根据这项前瞻性研究和大多数 回顾性研究的结果,在老年AML患者中,这两种治疗方法的缓解率和中 位OS相似,尽管强化化疗的潜在治愈率可能更高。强化化疗与含维奈克拉低强度方案的比较维奈克拉被纳入老年或unfit AML患者的一线治疗方案,使这一人群的治 疗发生了革命性变化。在III期VIALE-A研究中,新诊断unfit AML患者 (年龄75岁、有显著临床合并症或ECOG体能状态评分2分)被随机 分配接受阿扎胞苷加维奈
11、克拉或阿扎胞苷加安慰剂治疗。阿扎胞苷加维奈 克拉可显著提高完全缓解(CR )率和伴血液学不完全恢复的CR率(阿扎 胞苷+维奈克拉:66.4%95%CI : 60.6-71.9;阿扎胞苷+安慰剂:28.3%95%CI : 21.1-36.3, P 0.1 ),并改善了 中位 OS (阿扎胞昔+维奈克拉:14.7个月95%CI : 11.9-18.7;阿扎胞苷+安慰剂:9.6个 月95%CI : 7.4-12.7, P 0.1 )。同样,在III期 VIALE-C 试验中,低 剂量阿糖胞苷联合维奈克拉改善了 unfit老年AML患者的CR率和伴血液 学不完全恢复的CR率(低剂量阿糖胞苷+维奈克拉:
12、48%95%CI : 39-56; 低剂量阿糖胞苷+安慰剂:13%95%CI : 6-24 , P 60岁患 者的中位OS为14.7个月,显著高于对接受强化化疗患者的历史预期,在 前瞻性研究中这部分患者的中位OS约为12个月。虽然缺乏明确数据支持采用强化化疗或含维奈克拉低强度方案治疗老年 fi患者,但有证据提示,去甲基化药物联合维奈克拉的结局与强化化疗相 似,甚至可能优于强化化疗。正在进行的一项随机II期研究对新诊断的 AML患者(不分年龄)进行强化化疗与去甲基化药物联合维奈克拉的比较 (NCT04801797),该研究结果可能有助于回答这个问题。数项研究评估了在新诊断AML的年轻和老年患者中
13、应用标准强化化疗加 用维奈克拉的疗效,初步结果令人鼓舞。在新诊断AML的年轻患者中, CLIA (克拉屈滨、柔红霉素和阿糖胞苷)联合维奈克拉和FLAG-Ida (氟 达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素和G-CSF)联合维奈克拉治疗的总体缓解率 分别为 94%( 47/50)和 97%( 28/29),1 年 OS 率分别为 85%(95%CI : 75-97)和94% (95%CI : 84-1),这些方案在65岁以上患者中的安 全性尚未研究。CAVEAT 研究对51例老年新诊断AML患者(中位年龄 72岁)应用维奈克拉联合5+2化疗方案给药,37/51例患者(73%)达 到CR或伴有血液学不完全恢复
14、的CR,整个队列的中位OS为11.2个月(95%CI : 7.3-20.1)。虽然目前支持老年患者接受强化化疗联合维奈克 拉治疗的数据相对较少,但如果这些治疗方案能够安全给予,对于新诊断 fit老年AML患者来说,可能是一种合适的选择。去甲基化药物联合维奈克拉治疗方案的改进,虽然去甲基化药物联合维奈克拉一线治疗改善了 unfit老年AML患者的结 局,但该方法的2年OS率仅为30%-50% 。在去甲基化药物联合维奈克 拉的基础上,又取得了新的治疗进展。在新诊断为AML的60岁患者中, 克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷与地西他滨交替使用方案获得了良好结果, MD安德森癌症中心在该方案的基础上加用了维奈
15、克拉。在一项II期试验 中,60例新诊断为AML的老年患者(中位年龄68岁)接受了克拉屈滨 +低剂量阿糖胞苷+维奈克拉治疗,并交替接受阿扎胞苷+维奈克拉治疗。56/60例患者(93% )达到CR或伴有血液学不完全恢复的CR,在51例 可评估缓解状态的患者中,43例(84%)可测量残留病灶为阴性。4周死 亡率为2%(1/60)。19例患者(34%的缓解者)在首次缓解时接受了异 基因造血干细胞移植(HSCT)。中位随访20.4个月,中位OS未达到, 估计2年OS率为60% (95%CI : 48-77)。这些结果优于既往去甲基化 药物联合维奈克拉的疗效,但研究对象是更适合接受巩固性异基因HSCT 的较年轻患者。以去甲基化药物联合维奈克拉为基础的三联疗法正在临床试验中进行探 索(如下表),其中许多试验正在评估在去甲基化药物联合维奈克拉的基 础上加用一种新型试验性药物,已在复发/难治性患者中证实有效的靶向