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1、成大生物狂犬病疫苗一)技术来源1984年11月，世界卫生组织（WHO）和洛克菲勒基金会（RF）开始一项合作项目以Vero细胞为基质工业化生产狂犬病疫苗。历时15年的努力，科学有效地解决了生产、纯化中的诸多问题。1999年，该技术生产的高品质人用狂犬病纯化疫苗首先被批准在哥伦比亚使用，经过5年的实践，证明具有卓越的安全性和免疫效果。该技术的核心在于实现了细胞的悬浮培养。(二)主要技术1、高密度微载体技术1)微载体的诞生实现了细胞从贴壁生长到悬浮培养的革命。成大速达的微载体技术指标：1个微载体= 180m1克微载体（干重）= 4,400cm2500克微载体= 1,000转瓶（3升转瓶）7.5升反应
2、器= 150 克微载体 = 350 转瓶30升反应器 = 750 克微载体 = 1,750 转瓶细胞密度: 10 x 106个细胞/ml细胞生长 30 L 生物反应器 = 7 天病毒生长天数 = 20 天从上图我们可以看到细胞在微载体表面生长的非常好，细胞密度达107/ml。刚才已经谈过，巴斯德PV2061狂犬病固定毒毒株是WHO公认的免疫原性高的Vero细胞适应株，因此，接种病毒后，连续收获病毒的滴度很高，这样从技术上就保证了成大速达0.5ml的小剂量里面，能够含有较高的抗原蛋白和较少的杂蛋白。2)生物反应器为大规模细胞培养提供了设备支持。全自动、封闭式、管道化的生物反应器3)比照传统生产工
3、艺，微载体高密度细胞培养的优势：* 高细胞密度* 高病毒收获* 低污染的机会* 生产工艺可控性强* 微载体投放量高达25g/L，细胞密度高达1.1-1.5x107/ml，远超过其他工艺（转瓶、细胞工厂、其他类型反应器）。2、四柱层析纯化系统从前面的工艺流程中，我们已经知道，收获的病毒液必须经过无菌连接的管道化的澄清过滤和超滤浓缩后，灭活，然后，进行层析纯化。下面的图中显示先进的纯化设备和训练有素的工作人员在操纵全自动的装备，经过这道关键的工艺后，有效地去除99.95%的杂蛋白和Vero细胞DNA，保证了成大速达具有卓越的安全性。下面的3个图是连续3批层析纯化后收获峰：左侧峰为病毒峰，可以看出与
4、杂蛋白峰距离很远，3批峰形稳定，收获的抗原含量高，杂蛋白低，3批的批间差异非常小，从而保障不同批次成大速达的都具有卓越的安全性。优势：有效地去除残余牛血清蛋白、细胞碎片、残余细胞DNA等杂质，使产品达到高质量的标准3、来源及代次清晰的毒株和细胞1)成大速达的Vero细胞：原始细胞库：引进美国ATCC的P134代细胞。主细胞库：由原始库细胞传代至136代构建。工作细胞库：由主库细胞传代至138代构建。生产使用的细胞最多不会超过143代。2)成大速达毒株来源和谱系：PV-2061毒株谱系来源：美国疾病预防控制中心（CDC）谱系：巴斯德PV2061特征：VERO细胞适应的固定毒株代次：第15代被全球
5、多个国家使用生产狂犬疫苗，证明为优良毒种。* 成大速达的主要生产步骤：主细胞库中136代Vero细胞经过复苏，在转瓶内37培养，2次传代扩增至138代成为工作细胞，将扩增好的工作细胞移到生物反应器内，微载体高密度悬浮培养7天，细胞密度达到107个/毫升，这时Vero细胞不超过143代。加维持液中止细胞培养，接种巴斯德PV2061毒种，3天后开始连续收获病毒20天。测定收获的病毒液的小鼠滴度，应用全程无菌连接的澄清过滤和超滤浓缩管线浓缩约20倍后，用-丙内酯4灭活，灭活验证试验合格后，进行层析纯化，有效地去除残余牛血清、细胞碎片、残余细胞DNA等杂质，使产品达到高质量的标准。对层析纯化收获液进行
6、质量检定，合格后，无佐剂进行半成品配制。经过灌封、轧盖、包装到成品。成品质量检定，效力大于等于4.5IU/剂，374周大于等于2.5 IU /剂。冻干378周大于等于2.5IU/剂。成大速达TM的主要生产步骤不同生产工艺的比较这里是生物反应器、转瓶、细胞工厂等3种工艺流程病毒收获液小鼠滴度比较。从图中可以看出，利用生物反应器微载体高密度悬浮培养收获液的病毒滴度，比其他生产工艺高10倍以上，而且生物反应器工艺可以连续高滴度收获20天。因为单位体积内有效抗原含量非常高，从而保证了产品最终效价。 成大速达产品特点成大速达以Vero细胞为基质，采用生物反应器微载体高密度培养方法，使用巴斯德PV2061
7、毒株制备的人用狂犬病纯化疫苗。* 成大速达产品具有以下特点：1、免疫原性：连续108批平均出厂效价6.72IU/剂，三期及上市后临床研究显示，首针接种后7天部分接种者抗体阳转，14天后抗体阳转率达到100%，快速产生高水平保护性抗体。2、安全性：总蛋白、细菌内毒素、残余牛血清、DNA残留等安全性指标均优于国家标准，确保不良反应轻微，发生率低。3、稳定性：水针剂型37放置4周，冻干剂型37放置60天，效价仍然不低于2.5IU/剂，有利于储存和运输。液体剂型效期长达18个月，冻干剂型效期为3年。4、使用经验：全球600万人次以上接种，未见严重的不良反应，全程接种后到今年为止无狂犬病病例报告。成大速
8、达的使用资料药品名称通用名：人用狂犬病疫苗（Vero细胞）英文名称：Rabies Vaccine for Human Use（Vero cell）汉语拼音：Renyong KuangquanbingYimiao（Vero Xibao） 通用名：冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）英文名称：Rabies Vaccine for Human Use（Vero cell），Freeze-dried汉语拼音：Donggan Renyong KuangquanbingYimiao（Vero Xibao）成分和性状本品系用狂犬病病毒（L巴斯德固定毒PV2061毒株）接种Vero细胞培养后，收获病毒液，经浓缩
9、、灭活、纯化，并加入适量的人白蛋白制成。1免疫剂量即为在有效期内其保护效价等于或高于2.5个国际单位（IU）。本品为无佐剂疫苗，呈无色澄明液体。 本品系用狂犬病病毒(L巴斯德固定毒PV2061毒株)接种Vero细胞养后，收获病毒液，经浓缩、灭活、纯化，并加入适量的人血白蛋白、右旋糖酐制成。1免疫剂量即为在有效期内其保护效价等于或高于2.5个国际单位(IU)。本品为白色疏松体，加稀释液溶解后为澄明液体。稀释液为无色、澄清溶液。接种对象暴露前： 本疫苗用于预防狂犬病，推荐下列人员按照暴露前免疫程序接种： 所有暴露于持续危险的工作着：如狂犬病病毒诊断、研究的工作者，应进行免疫接种；建议每6个月进行一
10、次血清学检测，当血清抗体滴度低于公认的保护水平（0.5IU/ml）时，应接种加强针。 凡有接触狂犬病病毒危险的人员：如兽医、动物饲养员、林业从业人员、屠宰厂工人、洞穴居住者、动物聚居区的儿童、成人和旅游者等应进行免疫接种。 暴露后： 凡被患有或可疑患有狂犬病的动物咬伤、抓伤后，应立即按暴露后程序免疫接种。作用与用途接种本疫苗后，可刺激机体产生抗狂犬病病毒免疫力，用于预防狂犬病。规格水针：每盒内装5支疫苗，0.5ml/支，1剂量/支。冻干：每盒内装5支冻干疫苗和5支0.5ml稀释液。1剂量/支。免疫程序和剂量本疫苗供上臂三角肌肌肉注射，幼儿可在大腿前外侧区肌肉注射。禁止臀部注射。 暴露前免疫程序
11、： 基础免疫接种：第0、7、28天，共接种3剂。1年后加强接种1剂。以后每5年加强免疫1剂。 暴露后免疫程序： 1辅助治疗 局部伤口处理必须在咬伤后马上进行。推荐首先用肥皂或清洁剂和大量的水反复冲洗伤口，然后再用75%的酒精或碘酊洗涤，治疗必须在医生的监督指导下进行。 2对未接受过免疫接种者 全程接种：分别在0、3、7、14、28天各注射1剂疫苗，共5剂，儿童用量相同。在第III级暴露情况下(见下表)，抗狂犬病免疫球蛋白必须与本疫苗同 时不同部位应用）。 一人抗抗狂犬病免疫球蛋白：20国际单位公斤体重一马抗抗狂犬病免疫球蛋白：40国际单位公斤体重 在狂犬病疫区，对于严重咬伤或部位接近中枢神经者
12、或较晚就诊者或有免疫缺陷者，建议在第0天接种2剂疫苗。 暴露后治疗推荐意见：伤口损伤类型接触程度推荐治疗级暴露触摸或喂养动物、被动物添伤口如果有可靠病史，无需治疗级暴露无出血的皮肤咬伤、抓伤；破损的皮肤被舔触立即接种疫苗级暴露单一或多处贯通皮肤性咬伤或擦伤；粘膜被唾液污染（如舔伤口）；咬伤部位接近中枢神经立即注射抗狂犬病免疫球蛋白和疫苗注：肇事动物在10天观察期都保持健康，或当通过适当的实验室检测技术证实为狂犬病阴性时，可以停止治疗。 3、对已接受过免疫接种者：5年内接受过预防免疫病加强1针者，接种 2针，第0、3天各1剂。5年内接受过预防免疫但未加强者或最后的加强免疫超过5年者，接种5针，第
13、0、3、7、14、28天各1剂，必要时要求使用狂犬 病人免疫球蛋白。对于免疫状态不确定的人群，应按5剂接种。 不良反应 本疫苗可能对个别接种者产生不同程度的不良反应。 局部反应：注射部位疼痛、红斑、水肿、瘙痒、硬结。全身反应：轻度发热、寒战、晕厥、无力、头痛、眩晕、关节痛、肌肉痛、 胃肠道功能紊乱。 此外，也可能发生极个别过敏反应、皮疹、荨麻疹。 本说明书中未注明的任何不良反应及时报告。禁忌 1、暴露后治疗接种 由于狂犬病是致死性疾病，暴露后治疗接种，无任何禁忌症。 2、暴露前预防接种-严重过敏性疾病。 -发热、急性疾病、慢性病的活动期建议推迟接种。 -对已知任何疫苗成分过敏者。 注意事项水针
14、：1、 本品不能进行血管内注射，禁止针头插入血管。 2、 抗狂犬病免疫球蛋白和本疫苗决不能使用同一支注射器或在同一部位注射。 3、 使用前注意检查包装容器、标签、外观、有效期是否符合要求。 冻干：1、本品不能进行血管内注射，禁止针头插入血管。 2、用稀释液溶解疫苗后应立即使用。 3、抗狂犬病免疫球蛋白和本疫苗绝不能使用同一支注射器或在同一部位注射。 4、使用前注意检查包装容器、标签、外观、有效期是否符合要求。贮藏于28避光保存和运输。包装水针：本产品为西林瓶包装，5支/小盒，10小盒/中盒。冻干：本产品为西林瓶包装，每盒内装5支冻干疫苗和5支0.5ml稀释液，10小盒中盒。有效期水针：18个月
15、冻干：36个月执行标准 YBS00822004批准文号水针：国药准字S20043089冻干：国药准字S20043090成大利宝TM乙型脑炎灭活疫苗（Vero细胞）成大利宝TM-中国第一个安全有效的绿色乙脑疫苗成大利宝TM是 中国第一个采用生物反应器高密度微载体细胞培养技术生产的乙脑疫苗，选用的Vero细胞与生产毒株具有清晰的来源与传代史，符合WHO和我国SFDA的要 求。高效纯化系统使最终产品各项安全性指标均达到或者优于国家标准，全封闭、管道化、全程自动化控制整个生产过程，确保产品批间差小，质量稳定。成大利宝TM不含任何防腐剂及抗生素，几乎不含任何外源因子。临床观察显示，成大利宝TM具有良好的免疫原性及安全性，接种后能产生理想的免疫效果，仅个别存在一过性轻度发热，未见任何局部反应。成大利宝TM生产毒种采用中国生物制品检定所提供的P3株，是Vero细胞适应的毒株，免疫原性和稳定性良好，生产中严格控制病毒代次，确保疫苗的免疫
