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1、2021感染睢休克的肠内营养与肠外营养（全文）前言根据sepsis 3.0标准，脓毒症休克被定义为“脓毒症的一个子集，其 严重的循环、细胞和代谢异常与死亡率增加有关”。这一更新的定义强调了 广泛承认的脓毒症引起的代谢失调的病理生理学重要性。典型的代谢紊乱 包括能量消耗的改变，应激性高血糖，急性肌肉蛋白分解，内源性氨基酸 的循环增加，加速肝脏葡萄糖的生成，同时伴有胰岛素抵抗。糖代谢失调 和胰岛素抵抗的发展在脓毒症引起的高血糖过程中起着重要作用，这是机 体对急性全身感染的适应性宿主反应。最近的证据表明，维持足够的肝葡 萄糖生成不仅依赖于葡萄糖异生底物的供应，而且还涉及更微妙的机制， 如铁螯合铁蛋白
2、H链的诱导。医学营养治疗（MNT）包括多种成分如时间、 底物递送途径（肠内和肠外）、常量营养素和微量营养素的数量和组成。 MNT被认为明显地干扰这种内源性代谢反应，这取决于疾病的阶段和触 发体内平衡紊乱的性质，从而可能影响临床结果。十多年来，肠内途径明 显优于肠外途径一直是各种专家意见和指南建议的主流之一。然而，这种 模式最近受到了挑战。本综述的目的是对过去18个月针对重症感染性休 克患者肠内和肠外营养输送途径的风险和益处进行的试验和建议进行最 新综述。休克的（病理）生理变化：与医学营养治疗的相关性严重疾病会破坏肠道上皮和微生物群之间的互利平衡，进而导致多器 官功能障碍的产生和延续。脓毒症时细
3、胞因子的释放直接阻碍肠肌细胞功 能，抑制肠神经肌肉传递，导致胃肠激素失调，引起肠水肿的形成。除了 这些“内在”机制外，休克时胃肠功能障碍的主要“外在”危险因素是使用具 有血管收缩作用的药物，如儿茶酚胺或血管加压素。虽然休克本身会导致 血液从肠道重新分布，血管活性药物的频繁使用，特别是a1活性或v1a 活性增强内脏血管收缩，这可能因使用的休克类型或血管活性剂而异。此 外，血管活性物质对内脏总血流的影响可能不能代表个体内脏器官的变 化。在危重症的急性期，选择肠内途径还是肠外途径的决定主要取决于胃 肠道的功能，但是，个体的代谢耐受性应决定常量营养素的摄入。在很大 程度上基于啮齿类动物的实验,肠内营养
4、的益处与各种积极的生理（非营养） 对胃肠道功能的影响有关，包括维持肠道结构、功能和肠道激素完整性和 减轻肠道内氧化应激的机制。因此，血液动力学稳定后的早期肠内营养被 认为是通过“稳定”肠道作为脓毒症所致器官功能障碍来改善预后的。然而， 对肠内营养途径的热衷很大程度上忽略了啮齿动物和人类的胃肠道有很 大差异这一事实。此外，外源性底物供应的肠外途径也有利于肠道健康： 肠外营养支持肠细胞的更新速度，增加肠蛋白合成速度，并通过直接提供 基质到隐窝来降低凋亡率。此外，即使经过数周的完全肠外营养，也未观 察到人类肠道蛋白含量、肠细胞增殖或微绒毛形态的显著变化。相反，积 极的肠内营养既不能阻止肝脏脂肪含量的
5、显著增加，也不能阻止持续的蛋白质分解代谢。然而，与营养供应途径无关，所提供的常量营养素的数量 和类型可能对自噬和炎症反应的活性很重要。表1总结了重症合并（感染性） 休克患者肠内营养和肠外营养的优缺点。表一怵克患者肠内外营养的优缺点斷内营养肠外营养优点械轻分解代呀预就1匡源性营养不眾假定肠结构利功能-微牛.舸霁样性防止细菌移位降低凤险测激低血糖-肠激累的分淞-中度至重度罚肠道井走症肠源性免疫功能探证底物遢送的牛体剂龟的常最S芥宵肠不耐受更容M出现相对过度喂养的悄况吸入性/反擁性肺炎危险-高血糖腔霜伴度耽破裂和电解质异常-离碳粮血症腸缺血/肠楔阻的凤脸氮质血症肠道供氧需车匹配増加（憾集性）笈病率的
6、风除（中心静营养吸收不确宦ak通过为売症性口弋烯别前列腺隶前体而加垂摊症潜征的白噬抑制观察性研究在过去12至18个月中，发表了三项观察性硏究，探讨肠内营养在 血流动力学受损患者中的重要性。Merchan等人在单中心回顾性硏究中， 评估了可能对肠内营养耐受性有重要影响的变量，其中包括120例合并脓 毒性休克并有血管活性药物支持的ICU患者，这些患者在最初的液体复苏 后血流动力学是的稳定。如果患者出现以下表现，包括胃残余量增加、呕 吐、腹部成像异常或肠系膜缺血，则将其归类为肠内营养不耐受；38%的 患者发生过其中一种或几种并发症。肠内营养不耐受最常见的原因是胃残 余量超过250 ml。没有报道过肠
7、系膜缺血的发生。一项多因素分析显示， 脓毒性休克患者在48小时内接受肠内营养，并需要去甲肾上腺素剂量为 0.14mg/kg/min或更少时，更有可能耐受肠内营养。作者的结论是，肠 内营养可以安全地应用于此类患者。在最近的一项从2010年到2016年多中心回顾数据库分析中Qhbe 等人评估了需要行(VA - ECMO)治疗的心源性或梗阻性休克患者早期和 延迟肠内营养的结果。早期肠内营养被定义为在VA - ECMO启动后2天 或更短时间内开始进行肠内营养。最后的分析包括1769名病人，其中 1549名(88%)接受了晚期肠内营养(定义为启动VA - ECMO 3天以上开 始肠内营养)和220名早期
8、肠内营养者。使用边缘结构模型来调整基线和 时间依赖的混杂因子，“早期”与“延迟”肠内营养相比，可降低住院和28天 死亡率。在感染性并发症和胃肠道缺血事件方面没有发现差异。Ohbe等人在另一项硏究中，使用相同的数据库和设计，比较休克患 者（需要低剂量（ 0.1mg/kg/min）、中剂量（0.10.3mg/kg/min）和高剂 量（0.3mg/kg/min）去甲肾上腺素维持），机械通气早期（机械通气开始后 2天）和晚期肠内营养在机械通气中的效果。在倾向评分匹配分析中，分别 包括低剂量，中剂量和高剂量去甲肾上腺素组的5969例,2162例和477 例患者，与晚期肠内营养相比，早期肠内营养28天死亡
9、率显着降低在低 剂量和中剂量的去甲肾上腺素组中，但在高剂量去甲肾上腺素组中没有显 著的组间差异。然而，这些硏究受到了大量的批评，因为他们只是比较了 严重低热量营养（晚期）和中度低热量营养（早期）,“早期”的好处可能只是与 急性期较高的热量摄入有关，而与营养供应途径无关。此外，还没有统计 方法可以完全消除观察性究中的“指示性偏移”。NUTRIREA - 2随机对照试验NUTRIREA - 2是一个大型的，多中心，随机，对照硏究，非盲法平 行组试验，评估早期一线肠内营养或肠外营养对2410例重症机械通气休 克患者（其定义为使用血管活性疗法（肾上腺素、多巴酚丁胺或去甲肾上腺 素）治疗休克）死亡率的影
10、响。入组后，随机分配患者接受完全肠内营养或 完全肠外营养7天，从第1天至第7天的热量目标为20 - 25kcal /kg, 从第8天开始至拔除气管插管的热量目标为25 - 30kcal /kg。对于随 机接受早期肠内营养治疗的患者，不允许进行肠外补充。个体的热量目标 决定肠内营养组患者的营养量，而肠外营养组患者仅通过中心静脉接受营 养至少72小时。如果患者血流动力学稳定（定义为至少24小时内没有血 管活性药支持，动脉血乳酸浓度低于2 mmol/l），则允许在72小时后以 达到预先设定的热量目标所需的热量转换为肠内营养。如果血流动力学稳 定持续，肠外营养最多可持续7天。最迟在第8天，无论血液动力
11、学状态 如何，病人都应被转为肠内营养。基线变量在组间很好地平衡，平均SOFA 评分为11分，平均乳酸浓度为3.8 mmol/l，中位去甲肾上腺素剂量约 0.5mg/kg/min（在基线时80%的患者中存在），反映了较高的基线疾病严 重程度。脓毒症是三分之二（62.5%）患者休克的根本原因。两组均于插管 后16h开始使用MNT，而接受干预的中位时间一般较短（肠外营养4天， 肠内营养6天）。4%肠外营养组与6%肠内营养组有交叉。两组每日卡路 里摄入量均接近20 - 25 kcal/kg/d，而肠内营养组常量营养素摄入量则略 低。在纳入2000名患者后，由于外部安全委员会认为纳入其余854名患 者不
12、太可能显著改变结果，该硏究被提前终止。以28天死亡率为主要结 局，感染并发症发生率、器官衰竭严重程度持续时间、生命支持时间、ICU 或住院天数、90天死亡率为预先指定的次要结局，未发现明显差异。作者的结论是，在危重症急性期，如果最初的循环衰竭只是中度的， 早期肠外营养与早期肠内营养基本相同。这一结果与2014年发表的无休 克患者卡路里试验的结果一致。然而，由于肠内营养增加了中度胃肠道并 发症的频率包括呕吐（34%对24%）和腹泻（36%对33%,P = 0.009 ）, 以及包括肠缺血在内的严重胃肠道并发症（2 vs. 1%, P 0.007 ）和结肠 假性梗阻（1 vs. 1%,P = 0.
13、04 ）o此外，肠内营养组有更多的患者出 现低血糖（2vs.1 %,P 0.01）；初始乳酸浓度增加并具有可比性，但干预 期肠外营养组肠内营养恢复正常的比例低于肠外营养组（62%对66%，P 0.03）。CALORIES试验中肠内营养组的呕吐和低血糖频率也显著增加。在硏究初期，NUTRIREA - 2和CALORIES试验在通过两种途径获得 相当高的卡路里摄入量方面都是非常有效的。在没有额外增加热量摄入的 情况下，在接下来的所有日子里，几乎都达到了热量目标。因此，肠内营 养期间发生中度胃肠道并发症的患者比例较高，可能是由于早期急性期肠 内常量营养素摄入较高所致。乳酸正常化率较低可能是由于粘膜氧
14、供应不 匹配（儿茶酚胺引起的血流重定向减少）和氧需求（营养引起的消化性耗氧 刺激增加）的结果。胃肠道功能障碍导致的肠内大量营养素吸收障碍可能使 患者更容易发生低血糖。此外，脓毒症的炎症反应、胃肠道水肿和内脏血 液流动方学的改变可能导致严重的胃瘫，并在随后呕吐时降低胃肠道动 力。荟萃分析三项荟萃分析硏究了肠内营养或肠外营养，或两者结合对ICU成年患 者临床结局的影响。这些荟萃分析的详细描述见表2。Lewis等人评估完 全肠内营养与完全肠外营养、完全肠内营养与肠内营养和肠外营养组合对 死亡率、截至第28天的无ICU天数以及不良事件的影响。Zhang等人分 析了 23项硏究（NUTRIREA - 2
15、 and the CALORIES试验），评估了危重症 患者完全肠内营养与完全肠外营养对死亡率（主要结果）和若干临床次要结 果的总体影响。Shi等人硏究了重症患者肠内营养和肠外营养联合应用与 完全应用肠内营养对医院死亡率（主要结局）和各种次要结局的影响。本质上，只有Lewis等人和Zhang等人的meta分析直接比较完全 肠内营养和完全肠外营养（从而分析营养途径的“真正”效果）。两种荟萃分析 均未发现对死亡率终点的影响。尽管Lewis等人结论是，没有足够的证据 表明营养供应途径对次要结果很重要。Zhang等人的报告说，肠内营养减 少了血液感染（BSI）的频率和住院时间，但同时也增加了胃肠道并发
16、症的风 险。例如，关于BSI频率的调查结果存在严重偏倚；为了分析后一种结果 变量，作者纳入了 14项硏究，其中三项硏究是针对严重头部损伤后患者 进行的，其中一项硏究是针对重大择期手术后患者进行的免疫营养测试， 另外两项硏究在肠外营养期间提供了几乎两倍的热量；个别硏究显示，在 越南严重烧伤患者（平均每天摄入40千卡/公斤热量）或中国严重急性胰腺 炎患者（每天摄入30 - 35千卡/公斤热量）中，均有显著效果；没有一项 硏究是盲法的,11项硏究是单中心硏究，随机选取了少于100名患者。 已知后三个特征会导致对效应大小的显著过度估计（每个范围从10%到 25%不等）。鉴于这些限制，我们的结论是，营养途径对死亡率没有影响。虽然完 全肠外营养与较少的中到重度胃肠道和代谢不良事件
