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1、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性小血管炎的诊治 摘要：抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体（anti-neutrophil cytoplasmicantibody ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated systemicvasculitis AASV）是一种严重的累及小和中等血管引起严重的全身多系统器官功能衰竭血清中存在针对靶抗原蛋白酶3 （PR3 ）或髓过氧化物（MPO）的ANCA阳性的自身免疫性疾病它以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为主要特征。主要包括韦格纳肉芽肿病现称肉芽肿性多血管炎( GPA) 显微镜下型多血管炎( MPA) ChurgStrauss综合征现称为嗜酸细
2、胞性肉芽肿性多血管炎( EGPA) 本文主要针对该病的发病机制及诊治进展进行综述关键词 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎 诊断 治疗抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体（anti-neutrophil cytoplasmicantibody ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated systemicvasculitis AASV）是一种严重的累及小和中等血管引起严重的全身多系统器官功能衰竭血清中存在针对靶抗原蛋白酶3 （PR3 ）或髓过氧化物（MPO）的ANCA阳性的自身免疫性疾病它以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为主要特征。主要包括韦格纳肉芽肿病现称肉芽肿性多血管炎( GP
3、A) 显微镜下型多血管炎( MPA) ChurgStrauss综合征现称为嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎( EGPA) 1现将该病的发病机制及诊治情况综述如下。1. 发病机制1 .1环境及遗传因素由于AASV发病率较低目前尚无大样本研究以探讨环境或遗传因素对AASV的发生及临床影响有无相关性。目前有研究表明各种环境因素包括药物如丙基硫氧嘧啶可诱导产生MPO-ANCA相关性血管炎。含硅物质及微生物感染尤其是革兰阴性菌金黄色葡萄球菌感染等可能与AASV的发病机制有关2，Lane等3报道AASV患者接触含硅物质概率较高是狼疮性肾炎和其他肾脏疾病患者的44倍，表明硅接触可致AASV。AASV的发病倾向有一
4、定的遗传基础，近年来许多已发现的基因编码的蛋白质都与AASV的 免 疫 反 应 有 关如CTLA4PTPN22 人类白细胞抗原HLA蛋白等4 。Ciavatta等5的研究表明AASV患者与对照组相比在合成PR3和MPO过程中严重缺乏一种与基因沉默有关的组蛋白H3第27位赖氨酸上的三甲基化 H3K27me3。1.2 ANCA的致病作用ANCA与AASV的诊断与活动度密切相关。近年来大量的体外实验动物模型及临床研究充分证实ANCA对血管炎的直接致病作用，抗MPO抗体IgG小鼠模型的初步研究通过证实，中性粒细胞的消耗及Fc 受体的遗传消融可以保护小鼠免受疾病损伤，阐明了中性粒细胞和自身抗体在急性炎症
5、介导过程中的核心作用6 7。1.3 感染和Toll样受体近期有研究对细菌产物在AASV诱发和持续中的作用提出新的观点，研究发现在PR3- ANCA相关性血管炎患者的血清中存在针对互补PR3cPR3 的抗体。cPR3序列的中段和金葡菌蛋白之间存在同源性，如暴露于金葡菌环境下可诱导抗-cPR3自身抗体产生，该抗体通过抗独特型反应诱导抗PR3抗体的缠身引起AASV发病8 。另外，与感染相关的研究证明，大多数肉芽肿性血管炎的患者是慢性鼻金黄色葡萄球菌的载体9。1.4 补体旁路途径AASV的发病过程被认为是一种寡免疫复合物状态。因为免疫复合物和补体几乎不沉积于受累血管壁，然而最新的研究进展表明补体的激活
6、在AASV的发病过程中起了关键作用。缺乏裂解产物C5a、 C5aR或血清补体B因子的受体C5的小鼠不会因抗MPO抗体IgG的作用而产生肾小球肾炎10 11。1.5 T淋巴细胞及B淋巴细胞AASV患者体内的T细胞在疾病活动期和缓解期均保持持久活性，在PR3-ANCA相关性血管炎的缓解期，外周血效应T细胞的比例数目均有所增加，但在疾病活动期却明显减少。而在伴有活动性肾脏损害的PR3-ANCA相关性血管炎的患者的尿液中却能检测到效应T细胞12 ，这可能与疾病活动期效应T细胞向靶器官及病变的肉芽组织中迁移有关。2临床和病理特点虽然ANCA相关小血管炎可见于各年龄组，但近一半的患者为65岁以上的老年人。
7、患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状。本病几乎可以累及任何一个系统器官 患者起病急性或隐匿，通常从局部开始发病，如GPA多首先累及上呼吸道，逐渐进展至下呼吸道和肾脏受累的系统性疾病 肾脏受累多表现为血尿蛋白尿和肾功能受累，半数以上表现为急进性肾小球肾炎应该引起高度重视的是，在我国最为常见的MPA患者其肾脏受累发生率更高，肾脏受累较重，而且肾脏可以为惟一受累器官13。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。EGPA国内发病率相对低，常于哮喘后平均3年内发生，而且相隔时间短则提示预后不良，EGPA伴高滴度ANCA者肾损害程度可与GPA、MPA等相仿。肾外表现中最值得注意的是肺部病
8、变，临床上可有哮喘咳嗽痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。MPA患者X线胸片可显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布; 高分辨率CT检查常可见肺间质纤维化征象;老年患者还常可见支气管扩张肺大疱和肺间质病变共存。GPA患者的肺部可见非特异性炎症浸润多发结节或空洞形成。上述肺部表现常常被误诊为感染结核甚至肿瘤，需引起高度重视。部分肾活检标本可显示肾小球以外的肾小动脉呈纤维素样坏死，肾间质常有不同程度范围不一的炎症细胞浸润，通常为淋巴细胞单核细胞和浆细胞，偶可见较为丰富的嗜酸性粒细胞。肾间质病变程度范围与肾小球病变严重性和受累肾
9、小球的比例相关，病变后期肾间质广泛纤维化和肾小管萎缩，偶在肾间质可见上皮样细胞多核巨细胞形成以血管为中心的肉芽肿样病变。3.我国ANCA相关小血管炎的特点我国ANCA相关小血管炎以MPA为主，约占80%，GPA约占20%，而EGPA则相对少见13 14MPA患者多见于老年人由于我国临床医师对ANCA相关小血管炎认识仍存在较大不足，甚至在部分地区仍不认识该病13。在超过65岁以上的老年患者中 约95%其血清ANCA识别MPO 我们的研究发现，老年ANCA相关小血管炎患者预后差15。发病时的老龄肾损害和继发肺部感染是患者死亡的独立危险因素; 而老龄和肺间质纤维化则是发生继发肺部感染的独立危险因素。
10、需要注意的是，免疫抑制剂治疗后发生的继发肺部感染已经成为ANCA相关小血管炎( 特别是老年) 患者的第一位死因 因此，老年人接受免疫抑制剂治疗应相应减少剂量以避免继发感染。4 .ANCA相关小血管炎的治疗原则及进展ANCA相关小血管炎的治疗分为诱导缓解维持缓解以及复发的治疗。诱导缓解治疗应力求达到完全缓解，维持缓解治疗的目标则为长期控制复发需要指出的是GPA和EGPA是较易复发的疾病，而MPA则相对较少复发 在进行上述治疗的同时，还应注意尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能16近年来部分前瞻性多中心的随机对照研究( RCT) ，积累了很多有价值的治疗经验和方法，特别是包括十余个国家
11、的欧洲血管炎研究组( EUVAS)为此做出了重要贡献。目前ANCA相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋向合理。4.1 激素治疗 自20世纪80年代以来，糖皮质激素联合环磷酰胺( CTX) 已经成为治疗ANCA相关小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的患者临床显著缓解，其中完全缓解率约为75% 泼尼松( 龙) 初期治疗剂量为1mg/( kg d) ， 46周，病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1.52.0年。重症患者，如新月体肾炎肾小球或小动脉纤维素样坏死肺出血等的诱导治疗初期，可应用甲泼尼龙冲击治疗，0.51.0g/d，连用3d。建议在病情
12、出现小的波动时，可以适当增加糖皮质激素病情出现大的反复时，才需要重新开始诱导缓解治疗。4.2 免疫抑制剂治疗诱导期治疗4.2.1环磷酰胺() 是氮芥与磷酸氨基结合而成的化合物，进入体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化生成中间产物，与肿瘤细胞发生烷化作用形成交叉联结，是一种广谱抗癌药物17 18。 口服CTX1.5-2.0mg/Kg.d或静脉注射0.4-1.0g/m，与激素配合使用75%可达到完全缓解。 但仍有10%的患/者对CTX无效，另有部分患者减药或停药后就出现复发且标准治疗方案不良反应较大如严重感染肿瘤的发生及影响生育等， 因而目前有一些新的治疗方案正在临床试验中有望通过大规模多中心临床
13、研究解决这一问题19。4.2.2美罗华 美罗华是抗CD-20嵌合体的单克隆抗体最初用于淋巴瘤患者的治疗目前也应用于系统性血管炎患者的治疗中。Smith等20的一项前瞻性研究中11例AVVS患者同时接受美罗华与静脉注射CTX治疗缓解率达91%，但停药后60%AAVS患者复发，重复治疗快速有效。一项在美国开展的美罗华多中心随机双盲双对照试验中，来自9个中心共197例AAVS患者韦格式肉芽肿微血管炎等被随机分为两组，美罗华组99例，对照组98例。美罗华组患者每周375/2持续4周，对照组口服环磷酰胺2/.，两组都同时使用糖皮质激素。美罗华组63例64%患者，环磷酰胺组52例53%患者达到了试验终点。
14、 对复发病例治疗中美罗华组51例中34例67%，对照组50例中21例42% 达到缓解。由此提示美罗华治疗严重AAVS时疗效不差于环磷酰胺，治疗复发病例疗效优于环磷酰胺。Stone等21的队列研究也得到同样的结果。同时美罗华治疗肾脏疾病及肺出血患者也有效 由于其毒性较低有生育需要的年轻患者及复发患者美罗华可作为一个选择22。4.2.3阿达木单抗Laurino等23对14例急性发作AAVS患者给予阿达木单抗联合使用CTX及泼尼松龙治疗，11例78.5% 患者在14周平均为12周内缓解，BVAS评分从11.9降到14周时的2.0，肾小球滤过率从17.1ml/min.1.73m2上升到12周时的30.
15、1ml/min.1.73m2 。该研究提示通过使用阿达木单抗可减少泼尼松龙的用量，降低其不良反应。有关阿达木单抗是否提高了疾病缓解速度加快肾功能恢复及安全性有待进一步试验证实。4.2.4英利昔单抗 肿瘤坏死因子TNF在血管炎的发生发展中起非常重要的作用英利昔单抗是一种肿瘤坏死因子受体拮抗剂可能是潜在的治疗这类疾病的药物Booth等24将32例血管炎患者分为两组激素作为基础用药两组分别在0、2、6周及10周时接受5mg/Kg英利昔单抗治疗另一组加用环磷酰胺两组都得到相同的缓解BVAS评分从12.3降到0.3提示TNF受体阻滞剂对AAVS有效能够有效诱导缓解减少泼尼松龙剂量应用英利昔单抗是血管炎治
16、疗的新药物 但这项研究样本量较小仍需要大规模多中心随机试验来继续进行相应研究。4.2.5麦考酚酸吗乙酯(MMF) MMF是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶IMPDH选择性抑制剂主要抑制TB淋巴细胞增生及其功能作为新型的免疫抑制剂已成功应用于器官移植排异治疗中近年也将该药用于治疗AAVS 在对35例活动性血管炎患者治疗中18例接受MMF治疗17例接受CTX静脉治疗治疗6个月后MMF组BVAS评分远远低于CTX组完全缓解率77.8%高于CTX组47.1%肾功能恢复44.4% 高于CTX组15.4% ANCA滴度MMF组41.7%的患者CTX组16.7%的患者降到正常Stassen等对32例AAVS患者使用霉酚酸酯治疗25例完全缓解6例部分缓解1例未缓解19例复发 以上研究提示MMF能有效地改善疾病活动提高血管炎患
