药物降解机理研究报告.docx

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1、.一、酯类/酯(降解产物:加水/分子环合)1、对酸/碱敏感,对氧化剂不敏感;2、酸降解反响可逆,碱降解一般不行逆;3、酸催化的速率小于碱催化的速率;4、酯更简单水解,水解速度以下:5、水溶液环境:加快水解趋向;固体无水环境,加大逆反响趋向;6、阿司匹林:酸性条件水解速度慢:(H+非强亲核试剂,需要与水共同作用)Word文档.碱性条件水解速度快:(OH-强亲核试剂)7、分子环合:头孢呋辛钠二、酰胺/酰胺类(降解产物:加水)1、水解速度:酰胺键比酯键稳固;硫代酰胺比酰胺易水解;2、利多卡因酸性条件易于水解,碱性条件不易水解(空间位阻/静电排挤)Word文档.3、-酰胺药物(开环水解/聚合)青霉素类

2、与头孢类水解氨苄西林的水解聚合反响Word文档.阿莫西林水解脱羧4、氨基甲酸酯类氯雷他定的水解反响:Word文档.5、二酰亚胺:双侧都可水解6、酰亚胺:(水解+脱氨基+进一步水解)三、羧酸类(酯化反响/脱羧反响)1、亲核攻击生成酯/酰胺/硫酯等;2、羧酸类药物在用甲醇结晶时,易生成酯类杂质;3、部分羧酸类药物能够发生脱羧反响(位有羰基),比如拉氧头孢:4、羧酸类药物可与辅料(糖类,环糊精,聚乙烯醇等发生酯化反响)Word文档.四、酮类/醛类(互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解)1、酮类可与烯醇/二醇相互转变;2、醛与胺类发生近似美拉德反响;3、醛易被氧化,生成醇;酮不易被氧化,不饱和酮易发生

3、加成反响;4、羟醛缩合反响Word文档.5、醛/酮对光敏感,可发生光降解反响五、腈类(水解/氧化)1、腈类可与强酸强碱发生水解反响,生成酰胺后可再水解酸;腈类在PH=7.5-8下,双氧水中水解生成过氧化物中间体,重生成酰胺,水解成酸;2、西咪替丁的水解:Word文档.3、腈类可与游离氧反响:六、胺类(美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解)1、未质子化时,亲核性强,更易被氧化,更易挥发;2、伯胺、仲胺可与亲电试剂反响,比如醛基;因近似反响造成的事故:36人死亡,1500人生病,其原由就是APIL-色氨酸与辅猜中甲醛发生反响,进一步生成了二聚体杂质EBT,该杂质有较大毒性!Word文档.3

4、、氧化降解反响:(1)雷洛昔芬:(2)cope反响(3)更复杂的反响:Word文档.4、芳胺/脂肪胺:芳胺氧化物可能生成基因毒性杂质;脂肪胺可能生成醇或烯;5、脱烷基反响:6、美拉德反响:糖与胺的反响Word文档.7、胺类药物与辅料反响:(1)诺氟沙星与硬脂酸镁反响(2)塞罗西汀:淀粉为辅料,与马来酸发生1,4加成反响;滑石粉为辅料,与马来酸发生1,2加成反响;延索酸盐辅料可克制上述反响;Word文档.(3)药物与香草醛反响,致使API异构化:( 4)度罗西汀与HPMCAS(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)中的琥珀酸酐反响;Word文档.8、亚胺:酸碱条件下易水解,所以HPLC检测时流动相中尽可能为中性。举例:地西泮降解Word文档.9、肼/联胺丙卡巴肼:异烟肼:Word文档.10、烯胺:水解:先转变为亚胺,再进一步水解氧化:七、硝基基团:硝苯地平Word文档.八、硫胺(水解/不易被氧化/)1、不易被氧化2、酸性条件下易水解3、碱性条件简单生成硫酸酯(潜伏基因毒性杂质)4、芳硫胺的两种水解方式详细机理:Word文档.

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