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1、胶囊剂工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评估1 概述 根据药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:基于风险评估的药品生产。1.1 工艺验证风险评估目的1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，
2、减少风险。1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。1.2 评估小组成员与职责表1 评估小组成员与职责表姓 名部 门职 务主要职责要求总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。质量部部长对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。生产部部长参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作1.3 评估依据1.3.1药品生产质量管理规范
3、（2010年修订）及附录（原料药）；1.3.2基于风险评估的药品生产（国际制药工业协会（ISPE）发布）；1.3.3确认与验证风险评估管理规程。2 工艺验证风险评估方法2.1 工艺流程图2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图溶 剂中药饮片 配 料提 取过 滤浓 缩精 制 D级洁净区浓 缩 收挥发油收 膏减压干燥粉碎过筛处 理 质量检查NOYES冷库或净料库2.1.2 胶囊剂生产工艺流程图原辅料称量、配料其他辅料混 合粘合剂或湿润剂制软材制 粒干 燥D级洁净区整 粒 总 混胶囊填充内包装材料铝塑包装外包装材料外包装入 库2.2 确认关键质量属性（CQA）2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一
4、个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示。表2 关键质量属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制 水纯化水制 备纯化水电导率有一定的影响非关键2中药饮片粗碎粗碎粗 粉粒度影响提取效果，或根据工艺要求关键/非关键3提 取煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键5渗漉渗漉液性状产品失效关键6水蒸气蒸
5、馏蒸馏液性状产品失效关键7减 压浓 缩浓缩浓缩液/浸膏性状产品失效关键8相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键9收膏浓缩液/浸膏微生物限度产品失效关键10水 提醇 沉（精制）醇沉上清液性状无影响非关键11乙醇回收，浓缩浸膏性状产品失效关键12相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键13收膏浸膏微生物限度产品失效关键14醇 提水 沉（精制）水沉上清液性 状无影响非关键15浓 缩浸 膏性 状产品失效关键16相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键17收 膏浸 膏微生物限 度产品失效关键表2 关键质量属性评估表（续前表）序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键18减 压
6、干 燥浸膏干燥干 膏性 状产品失效关键19水 分对产品质量有一定的影响关键/非关键20粉 碎过 筛灭菌粉粉碎过筛细 粉粒 度影响产品质量关键21干膏粉碎过筛细 粉粒 度对产品质量有一定的影响关键/非关键22制 粒胶囊剂制 粒干燥颗粒水 分产品失效关键23粒 度对产品质量有一定的影响关键/非关键24总 混固体制剂总混总混颗粒或药粉颗粒或药粉均匀度产品失效关键25胶囊填充胶囊填充填充胶囊装量差异产品失效关键26崩解时限产品失效关键27铝塑包装铝塑包装铝塑包装产品密封性产品失效关键28外 观对产品质量有一定的影响关键/非关键29外包装外包装成品包装质量不影响产品的安全性或有效性非关键2.3 确认关键
7、工艺参数2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。2.3.2 关键工艺参数的确定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险
8、的严重性、可能性从而确认风险的等级。2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表3 严重程度的5分制严重程度（S）描 述得分毁灭性此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。12.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表4 可能
9、性程度的5分制可能性（P）描 述得 分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.3.2.3.4 风险指示值计算及风险评定2.3.2.3.4.1 风险指示值（RPN ）=严重性（S）可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵表5 失效模式与影响分析矩阵风险水平行 动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。风险指示值9中等风险此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而
10、言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值5低风险此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值52.3.3 工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表6。表6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级1粗碎粗碎粒度筛网目数粉碎机筛网选择不当粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提
11、取效果339中No1、增加自控。2、工艺验证。313可接受2提取煎煮性状溶剂加入量溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接受3蒸汽压力蒸汽压力控制不当有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受4煎煮时间煎煮时间控制不当有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受5煎煮次数煎煮次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes515可接受6回流性状溶剂加入量溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接受7回流温度回流温度不符合工艺要求有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。4312高
